王蘭君(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南衛(wèi)輝 453100)

十味蒂達(dá)膠囊是藏醫(yī)《秘訣本》中用以治療膽緒癥療效顯著的良方，該膠囊由蒂達(dá)、洪連、榜嘎、角茴香等10味藏藥組成，具有消炎利膽、退黃、化石之功效［1］。本研究為驗(yàn)正性評(píng)價(jià)十味蒂達(dá)膠囊治療慢性膽囊炎的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共入組304例患者，符合慢性膽囊炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。以隨機(jī)抽樣法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，其中試驗(yàn)組228例，對(duì)照組76例。試驗(yàn)組男性 96例，女性 132例，年齡為 23～65歲，體重為(64.423±9.19)kg。對(duì)照組男性33例，女性43例，年齡為22～65歲，體重為(63.545±7.487)kg。2組間在一般數(shù)據(jù)(年齡、性別、體檢情況、身高、體重、收縮壓、舒張壓、靜息心率、呼吸、體溫、病程)、既往史(藥物治療史、治療手段史、藥物過敏史)等方面比較，差異都無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中醫(yī)證侯和疾病癥狀的評(píng)分構(gòu)成比和總評(píng)分等2組間比較，差異都無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明2組間具有可比性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)檢查為急性單純性膽囊炎、急性化膿性膽囊炎、急性壞疽性膽囊炎、急性梗阻性化膿性膽囊炎、膽囊穿孔并發(fā)彌漫性腹膜炎等;體溫≥37.5℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)≥12×109個(gè)/L;合并有心、腦血管及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;肝腎功能異?；颊?，其中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)高于正常值上限2倍以上者，血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)超過正常值上限者;年齡＜18歲或＞65歲的患者;過敏體質(zhì)或?qū)Ρ驹囼?yàn)用藥過敏者;妊娠或哺乳期婦女;法律上的殘疾患者(盲、聾、啞、智力障礙)，精神病患者;懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或者根據(jù)研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變，如工作環(huán)境經(jīng)常變動(dòng)等易造成失訪的情況;3個(gè)月內(nèi)參加了其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。

1.3 藥品

試驗(yàn)藥:十味蒂達(dá)膠囊(西藏諾迪康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，規(guī)格:0.45 g/粒，國藥準(zhǔn)字 Z20020047，批號(hào):101101;十味蒂達(dá)膠囊模擬劑(西藏諾迪康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，規(guī)格:0.45 g/粒，批號(hào):101102。對(duì)照藥:膽康膠囊(四川金輝藥業(yè)有限公司)，規(guī)格:0.38 g/粒，國藥準(zhǔn)字Z20000067，批號(hào):101001。

1.4 治療方法

本研究采用隨機(jī)、雙盲、單模擬、陽性藥平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)的方法。試驗(yàn)組服用十味蒂達(dá)膠囊，口服，1次2粒，1日3次;同時(shí)口服十味蒂達(dá)膠囊模擬劑，1次2粒，1日3次;對(duì)照組口服膽康膠囊，1次4粒，1日3次，療程為1個(gè)月。除試驗(yàn)用藥外，不得使用其他治療慢性膽囊炎的中、西藥及與本病治療相關(guān)的其他治療。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 臨床痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%;顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%、＜95%;有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%、＜70%;無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分＜30%［2］。

1.5.2 西醫(yī)影像學(xué)療效判定標(biāo)準(zhǔn):痊愈:膽囊或膽管壁的壁厚、毛糙、透聲3項(xiàng)恢復(fù)正常;顯效:膽囊或膽管壁的壁厚、毛糙、透聲3項(xiàng)中2項(xiàng)或2項(xiàng)以上改善;有效:膽囊或膽管壁的壁厚、毛糙、透聲3項(xiàng)中1項(xiàng)或1項(xiàng)以上改善;無效:膽囊或膽管壁的壁厚、毛糙、透聲3項(xiàng)均無改善。

1.6 安全性指標(biāo)

可能出現(xiàn)的不良事件，用藥后隨時(shí)觀察，研究人員隨時(shí)記錄試驗(yàn)過程中發(fā)生的不良事件，按照與試驗(yàn)藥物的關(guān)系按5級(jí)制判斷:肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)。一般體檢項(xiàng)目如體溫、脈搏、呼吸、血壓等和血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖、肝功能(ALT、AST、T-Bil)、腎功能(BUN、Cr)、血脂檢查、B超肝膽胰的檢查，治療前正常而治療后異常者，應(yīng)定期復(fù)查至隨訪終點(diǎn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS 8.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

2.1.1 中醫(yī)證候療效:治療30 d，試驗(yàn)組痊愈率為53.10%，顯效率為25.22%，有效率為9.73%，無效率為11.95%;對(duì)照組痊愈率為35.14%，顯效率為20.27%，有效率27.03%，無效率17.57%。2組比較采用單向有序系列比較采用單CMH檢驗(yàn)，P值為0.001 3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，校正中心效應(yīng)后CMH檢驗(yàn)，P值為0.000 9，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第14 d時(shí)，試驗(yàn)組臨床痊愈率為2.21%，顯效率為19.03%，有效率為58.41%，無效率為20.35%;對(duì)照組臨床痊愈率為1.35%，顯效率為12.16%，有效率為51.35%，無效率為35.14%。2組比較采用單向有序系列CMH檢驗(yàn)，P值為0.013 1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，校正中心效應(yīng)后CMH檢驗(yàn)，P值為0.005 3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 對(duì)照組與試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效的比較Tab 1 Comparison of curative efficacy in traditional Chinese medical syndrome between two groups

2.1.2 疾病綜合療效:試驗(yàn)組臨床痊愈率為35.45%，顯效率為27.27%，有效率為12.27%，無效率為25.00%;對(duì)照組臨床痊愈率為23.29%，顯效率為17.81%，有效率為16.44%，無效率為42.47%。2組比較采用單向有序系列CMH檢驗(yàn)，P值為0.001 8，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，校正中心效應(yīng)后CMH檢驗(yàn)，P值為0.002 0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 對(duì)照組與試驗(yàn)組疾病綜合療效的比較Tab 2 Comparison of comprehensive efficacy between two groups

2.1.3 影像學(xué)療效:試驗(yàn)組臨床痊愈率為40.45%，顯效率為21.82%，有效率為11.82%，無效率為25.91%;對(duì)照組臨床痊愈率為31.51%，顯效率為13.70%，有效率為10.96%，無效率為43.84%。2組比較采用單向有序系列CMH檢驗(yàn)，P值為0.010 2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，校正中心效應(yīng)后CMH檢驗(yàn)，P值為0.010 5，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組總有效率為74.09%，無效率為25.91%;對(duì)照組總有效率為56.16%，無效率為43.84%。2組比較采用χ2檢驗(yàn)，P值為0.003 9，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.4 單項(xiàng)癥狀療效:“右上腹疼痛”、“口苦”、“腹脹”:第14 d，試驗(yàn)組和對(duì)照組間療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第30 d試驗(yàn)組和對(duì)照組間療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！皭盒?、嘔吐”:第14 d，試驗(yàn)組和對(duì)照組間療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第30 d試驗(yàn)組和對(duì)照組療效比較，P值接近0.05，提示可能需加大樣本量進(jìn)一步觀察?！皣啔狻?無論第14 d還是第30 d，試驗(yàn)組和對(duì)照組間療效比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。“反酸”:無論第14 d還是第30 d，試驗(yàn)組和對(duì)照組間療效比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 安全性實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評(píng)價(jià)

實(shí)驗(yàn)室安全性指標(biāo)如血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖等，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室安全性檢查指標(biāo)療后檢查異常加重情況均與本試驗(yàn)無關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如治療前后肝功能(ALT、AST)測(cè)量值的比較，見表3。

2.3 藥品不良反應(yīng)

試驗(yàn)組在治療期間，有1例患者出現(xiàn)血壓輕微升高，停藥后即得到緩解，無其他明顯不良反應(yīng)。對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)惡心，停藥后也得到緩解。2組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組均無因不良反應(yīng)而中止治療的病例。

表3 治療前后AST和ALT測(cè)量值的比較Tab 3 ALT and AST in two groups before and after treatment

3 討論

3.1 藥品的作用機(jī)制與優(yōu)勢(shì)

慢性膽囊炎屬中醫(yī)“脅痛”范疇。肝居脅下，其經(jīng)脈布于兩脅，膽附于肝，其脈亦循于脅，故脅痛之病，主要責(zé)之于肝膽［3］。肝主疏泄，性喜條達(dá)，若情志失調(diào)，肝氣郁結(jié)，由氣及血，氣血不暢;或脾失健運(yùn)，濕熱內(nèi)郁，疏泄不利，均可導(dǎo)致脅痛。肝郁氣滯，濕熱壅阻影響肝的疏泄和膽腑的通降功能，本病治宜疏肝理氣、清熱利膽。十味蒂達(dá)膠囊具有疏肝理氣、清熱解毒、利膽溶石的作用，其成分含蒂達(dá)、洪連、波棱瓜子、角茴香、榜嘎、木香、小檗皮、山苦荬、金腰草、熊膽十味藥材［4］。蒂達(dá)為方中主藥，系龍膽科植物川西獐芽菜，含有多種治療肝膽疾病的活性成分，如酮類、三萜及其苷類、黃酮類等，味苦，性寒，具清肝利膽、退黃除濕功效，是藏醫(yī)常用的珍貴藥物。方中藏藥洪連是玄參科兔耳草屬植物兔耳草的干燥全草，含有多種活性成分，大萼兔耳草水煎劑，對(duì)金黃色葡萄球菌、卡他球菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌等有抑制作用，洪連味苦，性寒，有清熱涼血，解毒的功能。波棱瓜子、角茴香、榜嘎、小檗皮、山苦荬、金腰草等清熱利膽藥物配入藥中，加強(qiáng)了利膽溶石、清熱退黃的作用。木香辛苦溫，疏肝理氣，以其辛發(fā)散遏郁肝氣，以其溫防苦寒化燥傷陰。熊膽為十味蒂達(dá)膠囊中的名貴藥，主要成分熊去氧膽酸能促進(jìn)膽汁分泌，增加膽固醇在膽汁中的溶解度，防止膽結(jié)石的形成。國內(nèi)一些醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)對(duì)十味蒂達(dá)膠囊進(jìn)行的藥效學(xué)試驗(yàn)也表明:十味蒂達(dá)膠囊具有清肝、利膽、抗炎、解痙、鎮(zhèn)痛及抗菌的作用［5，6］。另外，十味蒂達(dá)膠囊零售價(jià)為45元左右，與同類藥相比，價(jià)格適中，便于推廣。

3.2 十味蒂達(dá)膠囊臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)

本臨床試驗(yàn)表明:十味蒂達(dá)膠囊治療慢性膽囊炎(肝膽濕熱證)療效優(yōu)于對(duì)照藥膽康膠囊。主要療效(疾病綜合療效、影像學(xué)療效、中醫(yī)證候療效)與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);次要療效“單項(xiàng)癥狀”中，“右上腹疼痛”、“口苦”、“腹脹”、“噯氣”4個(gè)癥狀療效與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其他單項(xiàng)癥狀療效與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在安全性方面，304例入選病例未見不良事件，且試驗(yàn)前后進(jìn)行的血、尿、便常規(guī)及心、肝、腎功能檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)明顯異常，表明該藥對(duì)心、肝、腎、胃腸及血液系統(tǒng)等無不良影響，提示十味蒂達(dá)膠囊臨床應(yīng)用比較安全。

綜上所述，十味蒂達(dá)膠囊治療慢性膽囊炎(肝膽濕熱證)療效確切，服用安全，價(jià)格適中。因此，在慢性膽囊炎(肝膽濕熱證)的臨床治療中，十味蒂達(dá)膠囊具有較好的臨床應(yīng)用前景。

［1］ 李巧云，劉偉健，候朝明，等.十味蒂達(dá)膠囊利膽溶石作用的研究［J］.中藥藥理與臨床，2001，17(1):41-42.

［2］ 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:70.

［3］ 張映梅，李吉壽，楊 葆.十味蒂達(dá)膠囊治療慢性膽囊炎70 例［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2002，9(3):92-93.

［4］ 安敬軍.十味蒂達(dá)膠囊治療酒精性肝炎34例療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2008，45(32):40-40.

［5］ 毛先海，吳金術(shù)，李灼日.十味蒂達(dá)膠囊治療非結(jié)石性慢性膽囊炎臨床療效觀察［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2001，8(3):81-81.

［6］ 李巧云.十味蒂達(dá)膠囊體外抗菌試驗(yàn)［J］.四川省衛(wèi)生管理干部學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，25(3):171-172.