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轉(zhuǎn)錄因子Oct-4在胃癌中的表達(dá)及意義

2012-02-02 03:49曹夢苒謝劍明劉斐燁
山東醫(yī)藥 2012年32期
關(guān)鍵詞:能性免疫組化干細(xì)胞

曹夢苒,謝劍明,劉斐燁

(1解放軍第八一醫(yī)院,南京210002;2南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一,近年來其發(fā)病率和病死率有逐漸上升的趨勢。近年來,有學(xué)者認(rèn)為,腫瘤干細(xì)胞是惡性腫瘤發(fā)生的起動細(xì)胞,其數(shù)量與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、生物學(xué)行為等密切相關(guān)[1,2]。因此,對胃癌中干細(xì)胞的鑒定,有助于進(jìn)一步了解胃癌的發(fā)生機(jī)制,對胃癌的靶向治療也有一定的指導(dǎo)作用。轉(zhuǎn)錄因子Oct-4是一種干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物,是細(xì)胞分化全能性的標(biāo)記。本研究應(yīng)用免疫組化方法檢測Oct-4在胃癌組織中的表達(dá),探討Oct-4表達(dá)對胃癌腫瘤干細(xì)胞的鑒定價值,并分析了Oct-4陽性表達(dá)程度與胃癌臨床及病理學(xué)特征的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 標(biāo)本 蠟塊標(biāo)本均由解放軍第八一醫(yī)院病理科(2008年3月~2010年6月)提供。胃癌組:共42例,其中男27例、女15例,年齡45~71歲、中位年齡53歲。病理學(xué)類型包括乳頭狀腺癌8例、管狀腺癌28例、其他類型癌6例(其中黏液腺癌4例、印戒細(xì)胞癌2例);高分化腺癌8例、中分化腺癌15例、低分化腺癌19例。腫瘤臨床分期參照TNM國際分期(AJCC,2002年)標(biāo)準(zhǔn),其中T14例、T215例、T316例和T47例,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者20例、有轉(zhuǎn)移者22例;手術(shù)時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者共11例。癌旁組織:所有42例胃癌手術(shù)切除標(biāo)本中均含癌旁正常組織。

1.1.2 主要試劑 兔抗人Oct-4多克隆抗體購自福州邁新公司;Envision檢測試劑盒(兔/鼠)購自上海基因公司。

1.2 Oct-4表達(dá)檢測 ①免疫組化:采用Envision兩步法,嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。②陽性表達(dá)判斷:Oct-4的免疫組化陽性產(chǎn)物為胞質(zhì)和(或)胞膜內(nèi)的棕黃色顆粒。每張切片隨機(jī)選取3~4個高倍視野觀察,計(jì)算陽性表達(dá)率。③陽性表達(dá)程度判斷:按照染色強(qiáng)度及陽性細(xì)胞數(shù)占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的百分比綜合計(jì)分。染色強(qiáng)度:無色計(jì)為0分,淡黃色為1分,棕黃色為2分,棕褐色為3分;陽性細(xì)胞數(shù):小于總數(shù)的5%計(jì)為0分,5%~25%為1分,26%~50%為2分,50%以上為3分。染色強(qiáng)度評分與陽性細(xì)胞數(shù)評分相乘即為組織學(xué)評分,0分計(jì)為陰性(-),1~3分計(jì)為弱陽性(+),4~5分計(jì)為中度陽性(++),≥6分以上計(jì)為強(qiáng)陽性(++ +)。以組織學(xué)評分(+++)定義為陽性表達(dá)。

1.3 相關(guān)指標(biāo)分析 分析腫瘤組織與癌旁正常組織中Oct-4表達(dá)的差異性;分析腫瘤組織Oct-4的表達(dá)與患者年齡、性別、腫瘤分期、分化程度、轉(zhuǎn)移情況等因素的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。組間Oct-4陽性率比較、各臨床病理學(xué)指標(biāo)與Oct-4陽性表達(dá)程度的比較均采用χ2檢驗(yàn);以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌組織及癌旁正常組織中Oct-4的表達(dá)情況 胃癌組織中,Oct-4免疫組化陽性產(chǎn)物定位于胞質(zhì)和(或)胞膜,偶見細(xì)胞核染色(插頁Ⅲ圖12~13)。免疫組化檢測結(jié)果顯示,胃癌組織、癌旁正常組織中Oct-4的陽性表達(dá)率分別為71.4%和9.5%,P<0.05。

2.2 Oct-4陽性表達(dá)與腫瘤臨床病理特征的關(guān)系見表1。

表1 Oct-4的表達(dá)與胃癌臨床病理特征的關(guān)系

3 討論

近年來,有學(xué)者提出了腫瘤干細(xì)胞的概念,認(rèn)為腫瘤組織中可能存在一小群有干細(xì)胞特征的、具有自我更新和多向分化潛能的腫瘤干細(xì)胞,它們的不斷自我更新和擴(kuò)增促成了腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[3]?;谶@種觀點(diǎn),檢測調(diào)控干細(xì)胞自我更新的關(guān)鍵因素在腫瘤中的表達(dá)狀況具有非常重要的意義。

Oct-4是 POU結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員[4],它能夠維持干細(xì)胞的多能性和自我更新,通過結(jié)合靶基因調(diào)控區(qū),選擇性地抑制分化基因表達(dá)或促進(jìn)多能性基因表達(dá)[5]。Oct-4通常只在多能干細(xì)胞中表達(dá),在分化細(xì)胞中的表達(dá)大幅下降或缺如[6],且它的表達(dá)水平直接影響了干細(xì)胞的分化方向[7]。Oct-4還通過調(diào)控下游靶基因而參與正常發(fā)育過程,尤其在早期胚胎發(fā)育中起重要作用。除此之外,Oct-4對特異性靶基因具有抑制作用,對轉(zhuǎn)錄也有激活作用。近年來,Oct-4成為腫瘤干細(xì)胞理論研究的一個熱點(diǎn),被認(rèn)為是全能性或多能性干細(xì)胞的標(biāo)志物。

Oct-4不僅在生殖細(xì)胞腫瘤中表達(dá),在膀胱癌、肺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、前列腺癌、精原細(xì)胞瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤及許多腫瘤細(xì)胞株內(nèi)均檢測到其表達(dá)[8~11],這提示Oct-4在腫瘤形成和保持腫瘤干細(xì)胞特性方面具有重要的作用,似乎可作為檢測腫瘤干細(xì)胞或腫瘤起始細(xì)胞的重要標(biāo)記物。近年來,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Oct-4的表達(dá)水平與一些上皮性惡性腫瘤如膀胱癌、胰腺癌等的發(fā)生密切相關(guān),并影響這些惡性腫瘤的生物學(xué)行為、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、治療及預(yù)后,Oct-4高表達(dá)者通常進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差[12]。

本研究顯示,Oct-4蛋白在胃癌組織中的表達(dá)高于癌旁組織,表明胃癌組織中可能含有腫瘤干細(xì)胞,進(jìn)一步為腫瘤發(fā)生的腫瘤干細(xì)胞學(xué)說提供了證據(jù)。癌旁組織中Oct-4蛋白的表達(dá)與腫瘤干細(xì)胞的關(guān)系尚不明確,考慮可能與胃癌對周圍組織的高浸潤性有關(guān)。從本研究的結(jié)果中還可看出,Oct-4的表達(dá)水平與腫瘤的分化程度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況有關(guān),Oct-4在中—低分化腫瘤組織中的陽性表達(dá)率高于高分化者,這與國外學(xué)者的研究結(jié)果一致[13]。由此可見,Oct-4的陽性表達(dá)率隨著腫瘤分化程度的降低而升高,提示不同分化程度的胃癌組織中均存在數(shù)量不等腫瘤干細(xì)胞,且分化越低的腫瘤組織中存在的腫瘤干細(xì)胞越多,這些細(xì)胞通過自我更新和多向分化導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。同樣,我們也未能觀察到Oct-4的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤浸潤深度(T分期)及腫瘤病理類型之間的相關(guān)性,提示Oct-4可能只是腫瘤發(fā)生的一個早期事件,一旦腫瘤發(fā)生開始啟動后可能會有更多的因素參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。此外,在早期出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中,Oct-4的陽性表達(dá)率也較無轉(zhuǎn)移者升高,說明Oct-4表達(dá)陽性的細(xì)胞具有更高的侵襲性,腫瘤的惡性程度更高、更易向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,從而使患者的預(yù)后進(jìn)一步轉(zhuǎn)差。因此,Oct-4的表達(dá)水平可能是評價胃癌發(fā)展和預(yù)后的有用指標(biāo)。

綜上所述,Oct-4可能是一種新的原癌基因,可作為胃癌的新型分子標(biāo)志之一,在診斷、預(yù)后判斷及療效預(yù)測方面都具有重要意義,值得進(jìn)一步深入研究。

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