李 軍 綜述，李 覺 審校

(同濟大學心肺血管中心，上海 200092)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由各種心臟疾患導致的一組復雜的臨床征侯群，預后較差［1］。隨著社會人口的老齡化，CHF患者也呈上升趨勢［2］。2010 年，一項研究［3］顯示，美國心力衰竭患者約500萬，歐洲心力衰竭患者約1000萬，其中65歲以上人群的發(fā)病率高達1%。發(fā)達國家75歲以上人群的發(fā)病率由2%上升至10%［4］。因此，CHF在已成為危害公眾健康問題之一，并且越來越受到關注［1，3］，但其防治仍然是一個尚未解決的問題。防止CHF的有效方法是找出危險因素并加以預防。研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭的患者中血漿同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)水平上升，推測其可能是一種新的導致心力衰竭的危險因素，且其作用獨立于冠心病的缺血機制之外。本文對HCY與CHF的關系進行綜述。

1 HCY的來源與影響因素

HCY是存在于血漿中的一種含硫基的氨基酸，是蛋氨酸轉(zhuǎn)換成半胱氨酸的代謝途徑中形成的—個重要中間產(chǎn)物，維持體內(nèi)含硫氨基酸的平衡。正常狀態(tài)下，血漿同型半胱氨酸濃度為5～15 μmol/L，＞16μmol/L被認為是高同型半胱氨酸血癥。一般將高同型半胱氨酸血癥按濃度分為:輕度(16～30 μmol/L)、中度(31 ～ 100 μmol/L)、重度(＞100 μmol/L)。

HCY在體內(nèi)的代謝有3條途徑。(1)再甲基化形成蛋氨酸:HCY在5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶催化下，以維生素B12作為輔酶，重新甲基化后形成蛋氨酸，這一過程在體內(nèi)任何組織中均可發(fā)生。(2)在胱硫醚-B合成酶參與下，由維生素B6作為輔酶，與絲氨酸合成胱硫醚和水，這一過程在生理條件下不可逆，有利于HCY的代謝。(3)釋放至細胞外，這一部分的量與血漿內(nèi)HCY的濃度密切相關。低濃度時，細胞釋放受蛋氨酸合成酶的影響;高濃度時，細胞釋放受胱硫醚合成酶的影響。

HCY升高是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。一些疾病如:甲狀腺功能低下、慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性貧血、乳腺癌、卵巢癌及胰腺癌等也伴有HCY升高。另外性別、年齡對HCY也有一定的影響。

2 HCY與CHF發(fā)病的關系

2.1 HCY與CHF發(fā)病機制的關系

高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHCY)與冠心病(coronary heart disease，CHD)的發(fā)病機制研究較多。研究表明，HHCY可促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，是導致動脈硬化(arteriosclerosis，AS)的主要因素，并提出與冠心病存在著密切的關系。而冠心病是導致慢性心力衰竭的最常見的原因，在導致心力衰竭的基礎疾病譜中占很大比例。

但是，HHCY可促進充血性心力衰竭的病理生理機制研究較少，目前還不是十分清楚。學術界對于HHCY直接或間接造成血管內(nèi)皮細胞損傷和血管功能異常以及直接引起心肌細胞損傷、凋亡、代償肥大，心肌細胞外基質(zhì)中膠原生成增多，并逐步發(fā)展為無癥狀的心臟結(jié)構和功能的改變，進而演變成臨床癥狀明顯的心力衰竭及心室重塑普遍認可，探討的焦點主要集中在HHCY的促血栓作用、氧化應激機制、炎癥特性等。臨床和流行病學資料也論述了HHCY可能通過可引起內(nèi)皮細胞損傷，平滑肌細胞增殖，誘導應激蛋白、氧自由基、炎性介質(zhì)和促凝物質(zhì)的產(chǎn)生等，進而導致心肌及血管重構和功能障礙，影響心臟的舒張功能，進一步可影響其收縮功能，最終導致灌注量減少，促進心力衰竭形成。

Joseph等［5］從不同方面探討并證實了 HHCY對動物心肌結(jié)構和功能的影響。HHCY小鼠中肥大細胞(mast cells，MC)數(shù)量增加。MC缺失的小鼠，壓力負荷誘導的心肌纖維化和心肌肥厚程度較輕，而野生型小鼠則心肌血管周圍膠原明顯增生。用MC膜穩(wěn)定劑曲尼司特治療能阻止野生型小鼠從代償性心肌肥厚向心力衰竭的轉(zhuǎn)化，提示肥大細胞的聚集也是高同型半胱氨酸引起的心肌纖維化、舒縮功能障礙和心室重構的重要的細胞特征之一。

2008 年，Moshal等［6］研究表明，HCY 對心肌收縮力和血管舒張力有直接負面影響，HCY可引起大鼠心臟的收縮力及冠狀血管舒張力急劇下降，這種變力作用不受NO和環(huán)氧化酶的調(diào)解。病理生理研究表明，這種HCY濃度引起心臟的收縮力及冠狀血管舒張力下降的變力作用是來自于內(nèi)皮釋放的腎上腺素的調(diào)節(jié)作用。除此以外，相關學者［7］還研究了HHCY高同型半胱氨酸血癥線粒體和心律的表現(xiàn)，得出HHCY和線粒體功能障礙有關的結(jié)論，因為HHCY可激活潛在的基質(zhì)金屬蛋白酶(對線粒體功能起負面調(diào)節(jié)作用)繼而引起心肌收縮異常，心律異常。

2.2 HCY與CHF臨床表現(xiàn)的關系

自從20世紀60年代末McCully從病理上發(fā)現(xiàn)HCY尿癥和胱硫醚尿癥患者早期即可發(fā)生全身動脈粥樣硬化和血栓形成，自此研究者開始了HCY與動脈粥樣硬化之間的關系的研究，并于20世紀80年代提出HHCY是動脈硬化和冠心病的一個獨立危險因素。由于心力衰竭作為諸多心臟疾病發(fā)展到終末階段所表現(xiàn)出來的一種綜合征，HCY是否與心力衰竭有關、HCY是否可以成為CHF的危險因素成為研究的焦點。1999年，有學者在一橫向研究中首次提出HCY與心臟重量指數(shù)(cardiac mass index，CMI)及左室舒張末期的直經(jīng)(left ventficular end-diastolic dimension，LVEDD)、左室后壁厚度及室間隔的厚度等呈正相關。截至2010年，研究提示HCY與心力衰竭指數(shù)(heart failure index，HFI)呈顯著正相關，且 HCY是預測早期心力衰竭的有效指標。

由于心力衰竭的發(fā)生發(fā)展是一個不斷演進的過程，心力衰竭除了始于各種導致心功能不全的危險因素，還可能是某些腎臟或其他疾病的并發(fā)癥，在CRS的5種分型中就有3個分型伴有心力衰竭出現(xiàn)［8］。2010年，Maurer等［9］研究了 60 名伴有心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)患者，該研究提示當 HCY≥20 μmol/l(OR=2.57)時，HCY 是 CV風險增高的一個重要標記物。因此，HCY和心力衰竭的關系是否依賴于腎功能的HCY，還是獨立于腎功能之外的危險因素仍有待進一步確定。

所以，目前的研究還存在局限性，推斷HCY可能是一種新的導致心力衰竭的危險因素還不能成立。2008年，AHA在的一份科學聲明中列舉了20余項可能的心力衰竭危險因素(包括臨床主要危險因素、次要危險因素、心臟毒性藥物、易感基因等幾大類)，HHCY并沒有被列舉進去，只有那些在縱向研究中被證實對心力衰竭具有預測作用的因素才包括在內(nèi)，主要有高血壓、糖尿病、肥胖、冠心病(不包括心肌梗死)［10］。

3 HCY與心力衰竭嚴重程度與轉(zhuǎn)歸的研究

3.1 心力衰竭的分級

由于導致心力衰竭的病因眾多且相關病理生理過程復雜，因此目前心力衰竭仍缺乏統(tǒng)一的定義。但多數(shù)定義均認為，心力衰竭作為諸多心臟疾病發(fā)展到終末階段所表現(xiàn)出來的一種綜合征，一般需具備如下特征:引起運動耐量受限的呼吸困難與疲乏;以肺淤血與肢體水腫為主要表現(xiàn)的體液潴留;以及診斷心力衰竭的客觀依據(jù)——靜息時心臟結(jié)構或功能的異常［1］。而對心力衰竭的分級主要有以下兩種標準。

3.1.1 紐約心臟病協(xié)會心功能分級 紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)依據(jù)誘發(fā)心力衰竭癥狀的活動程度制定了心功能分級。1級:一般日?；顒硬皇芟拗?2級:一般日常活動后出現(xiàn)心力衰竭癥狀;3級:低于一般日?；顒蛹从行牧λソ甙Y狀;4級:靜息狀態(tài)下出現(xiàn)心力衰竭癥狀。

3.1.2 ACC/AHA心力衰竭分期 美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)和美國心臟病協(xié)會(American College of Cardiology，ACC)提出了一種新的心力衰竭分期。A期:患者只有心力衰竭的各種危險因素;B期:具有器質(zhì)性心臟病但沒有心力衰竭癥狀;C期:同時具有器質(zhì)性心臟病及心力衰竭癥狀;D期:需要特殊干預的難治性心力衰竭。

3.2 HCY與心力衰竭NYHA分級及BNP的關系

Naruszewicz等［11］研究顯示HHCY并不只與心力衰竭的發(fā)生有關，而且還與其嚴重程度有關。這項研究中發(fā)現(xiàn)HCY中位數(shù)隨著心力衰竭分級(NYHA)的增加逐步增加，相關分析表明(包括病例組和對照組)HCY與最大氧攝入量、6 min步行試驗、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、LVEDD、射血分數(shù)(ejection fraction，EF)之間存在顯著相關性。Herrmann等［12］對BNP這個新的心力衰竭實驗室指標與HCY的關系方面行了深入研究，體外實驗表明HCY的水平可以獨立地刺激心肌BNP釋放。但由于血漿利鈉肽水平受諸多因素影響，包括年齡、性別、體質(zhì)量、腎功能等［2］，所以對于首治且有心力衰竭疑似癥狀的患者來講，輔助利鈉肽(包括BNP與NT-proBNP)的檢測有助于心力衰竭的鑒別診斷［1，13］，但還無法明確心力衰竭的級別。但最近歐洲的原則強調(diào)了血漿利鈉肽水平作為實驗室潛在指標的作用，在不久的將來，規(guī)則系統(tǒng)的建立將會考慮把血漿利鈉肽參數(shù)結(jié)合臨床和心臟超聲學指標，用于診斷心力衰竭和判定心力衰竭患者是否為高風險。

3.3 HCY與ACC/AHA心力衰竭分期指標的關系

按ACC/AHA心力衰竭分期，心力衰竭B期指存在心臟結(jié)構或功能異常，但無明顯的心力衰竭癥狀。心臟結(jié)構或功能異常主要包括:既往心肌梗死、左心室肥厚、心瓣膜病、左心室增大、收縮功能不全、舒張功能不全［1，10］。心臟超聲技術能提供大量有關心臟解剖、室壁運動、瓣膜功能等方面的信息［13］。相關研究［14］也提示 HCY 和左心室功能差心力衰竭患者的超聲指標有關聯(lián)。

心力衰竭發(fā)展到B期中重度，舒張功能不全和收縮功能不全將會出現(xiàn)，其評判的主要指標是E/A(二尖瓣口舒張早期血流最大速度(E峰)與舒張晚期血流最大速度(A峰)的比值)和左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。關于心力衰竭此項指標和HCY的研究也很多，Okuyan等［15］最新關于左心室功能的研究表明，HHCY普遍存在于未出現(xiàn)左室射血分數(shù)改變的心力衰竭患者中，在高糖化血紅蛋白(HbA1C)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、高NT-proBNP水平和低E/A的個體中尤為顯著。很多關于HCY和左心室指數(shù)的研究是有限的，而且在觀點上也不一致。相關研究提示HCY和左心室縮短率(left venticular fractional shortening，LVFS)缺少關聯(lián)，而在 Nasir等［16］的磁共振成像定位檢測中，無明顯的心力衰竭癥狀的心力衰竭患者的局部左心室收縮功能的下降和HCY是相關的。Rossi等［17］和 Cesari等［18］的研究顯示，高血壓心力衰竭患者的低射血分數(shù)(EF＜40%)與HCY有強相關性，而在正常血壓的心力衰竭患者中沒有表現(xiàn)。May等［19］還觀察到高HCY水平和左心室直徑有聯(lián)系，這種關聯(lián)獨立于心力衰竭病因?qū)W和年齡之外。而 Guéant-Rodriguez 等［20］在評估 HCY 和左心室功能障礙的同時，也評價其是否是獨立于冠心病之外。其研究顯示，在冠狀動脈血管照影術診斷的709名患者中，HCY與左心室功能障礙和BNP有關聯(lián)，其中194名患者無冠狀動脈損傷。

3.4 HCY與心力衰竭轉(zhuǎn)歸的關系

近年來，血漿尿酸水平被闡述是心力衰竭預后的新標記物［21］。2001 年，Remme 等［22］的研究表明HCY＞15μmol/L和EF功能減退的患者都有較高的病死率。而研究［11］表明，HHCY還可以獨立地預測心力衰竭患者長期不良預后。心力衰竭患者的HHCY僅僅是一個偶發(fā)現(xiàn)象還是潛在的致病因子，或者是心力衰竭導致的結(jié)果，是否可以通過其預測心力衰竭的預后情況都將是一個亟待解決的問題。

4 HCY與心力衰竭干預治療的研究

葉酸、維生素B6及維生素B12是HCY代謝過程中的關鍵物質(zhì)，葉酸、維生素B6及維生素B12缺乏是中重度高HCY的常見致病原因，因此補充葉酸、維生素B6及維生素B12常常會被考慮是一種選擇來延緩心力衰竭的進展。近年來，Writte等［23］在給予左心室功能障礙的心力衰竭患者大劑量的維生素療法(包括葉酸、維生素B6及維生素B12)9個月后，左心室容積下降13%，E/A上升了 5%。Hughes等［24］在近期關于營養(yǎng)素攝入及氧化應激與CHF的研究中，也表明CHF組的營養(yǎng)素攝入(能量、維生素B6、維生素B12、鐵)低于正常對照組，隨著維生素B6及維生素B12攝入下降和抗氧化劑下降，以及艾索普斯坦(isoprostane，氧化應激的標記物)的增加，心力衰竭分級(NYHA)是增加的。對于能否應用葉酸、B族維生素來降低HCY水平，作為CHD心力衰竭的一級二級預防治療，目前還缺乏足夠的臨床證據(jù)。

近年來，越來越多的臨床研究和實驗數(shù)據(jù)支持HCY與慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展密切相關，雖然其導致心室重塑和射血功能的負面影響的細胞學機制目前尚不完全清楚。然而，大多數(shù)學者傾向于HHCY可能是心力衰竭的一個潛在病因?qū)W因子。是否可以通過檢測HCY水平來反應心力衰竭的分級及預后或通過減低HCY水平作為一個嘗試來反應CHF的治療指征和預后還需進一步探討研究。

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