高 璐，于德民

(天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院，天津 300070)

血管新生是指在某些生理及病理情況下(如創(chuàng)傷修復(fù)、腫瘤生長或缺血性疾病)，通過分化的內(nèi)皮細胞(ECs)的增殖、遷移和從已經(jīng)存在的血管衍生出新的毛細血管的過程。這是一個受多種因子調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程。在這些因子中，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要效應(yīng)物，被認為與血管新生的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究表明，AngⅡ能通過各種信號通路刺激ECs增殖，增加缺血肢體的毛細血管密度和血液灌注[1]。大量研究業(yè)已證實，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)在腫瘤和視網(wǎng)膜病變中對血管生長發(fā)揮肯定的抑制作用。但關(guān)于其在缺血性血管新生中的作用則得出了促進和抑制血管形成兩種結(jié)論。迄今關(guān)于該類藥物在血管新生中的地位仍存在爭議。

1 ACEI抑制病理性血管新生

1.1抑制腫瘤血管生成 早在十余年前就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，卡托普利能抑制腫瘤的血管新生，而賴諾普利和依那普利則不具有這種活性，推測抗腫瘤血管新生可能并不是ACEI這一類藥物所共有的特性。Yoshiji等[2]觀察了培哚普利和AT1受體拮抗劑對鼠肝細胞癌生長的作用。研究發(fā)現(xiàn)，只有培哚普利表現(xiàn)出對腫瘤生長和血管新生的抑制作用。體外研究顯示，培哚普利的活性形式培哚普利拉能抑制小管的形成和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) mRNA表達。提示ACEI通過獨立于AngⅡ受體的阻斷抑制腫瘤的血管新生，其機制可能涉及了VEGF表達的變化。在Noguchi等[3]的研究中，培哚普利和干擾素-β聯(lián)合治療能抑制肝細胞癌的生長和腫瘤的血管生成，并減少VEGF的表達。Egami等[4]研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素1型受體(AT1)可使小鼠的腫瘤生長速度和血管生長明顯減慢，這與腫瘤周圍組織中巨噬細胞數(shù)的減少有關(guān)，這些細胞強烈地表達VEGF蛋白。由此提示，AngⅡ的AT1受體亞型在介導(dǎo)體內(nèi)腫瘤相關(guān)的血管形成和生長中發(fā)揮重要作用。

1.2抑制視網(wǎng)膜病理性血管新生 視網(wǎng)膜和虹膜新生血管形成是糖尿病(DM)所特有的微血管病變,并且是DM患者致盲的主要因素。目前刺激視網(wǎng)膜血管新生的病因尚未完全闡明。但大量研究已經(jīng)證實，在人類和其他物種的眼中存在RAS的各種組分，包括腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)和 AngⅡ受體的表達。而在DM狀態(tài)下存在視網(wǎng)膜局部RAS的過度激活[5]。越來越多的證據(jù)表明AngⅡ可能與視網(wǎng)膜的血管紊亂有關(guān)，包括背景期和增殖期的視網(wǎng)膜病變。除了血流動力學(xué)作用外，AngⅡ還有刺激細胞增殖和血管生長的作用。多數(shù)研究認為，AngⅡ的促血管生長作用由AT1介導(dǎo)，并部分通過VEGF信號通路的激活起作用。但也有研究認為，AT1和AT2均能介導(dǎo)視網(wǎng)膜的VEGF上調(diào)[6]。

對牛視網(wǎng)膜ECs的體外研究和對兔角膜給予AngⅡ處理誘導(dǎo)新生血管形成的報道都提供了AngⅡ促進眼部血管生成的證據(jù)[2，6]。AngⅡ能增加VEGF及其受體在視網(wǎng)膜ECs中的表達。并且在視網(wǎng)膜病變模型中RAS的阻斷能減少VEGF的上調(diào)[5，7]。這些研究為RAS阻斷劑治療視網(wǎng)膜微血管病變提供了理論基礎(chǔ)。事實上，RAS阻斷劑在各種視網(wǎng)膜病變模型中都能阻止新生血管的形成[5，7，8]。如Nagai[7]的研究顯示，雷米普利能抑制脈絡(luò)膜新生血管形成，并下調(diào)VEGF、細胞間黏附分子(ICAM)-1和單核細胞化學(xué)趨化蛋白(MCP)-1的mRNA 和蛋白水平。Moravski[8]的研究提示，賴諾普利通過抑制VEGF及其受體在視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞中的上調(diào)而阻止DM大鼠視網(wǎng)膜和虹膜的新生血管形成。Ebrahimian等[5]的研究也證實培哚普利能阻止糖尿病(DM)小鼠的視網(wǎng)膜血管新生和VEGF上調(diào)。但也有研究提示，另一種ACEI-卡托普利對DM大鼠視網(wǎng)膜血管新生的抑制與VEGF無關(guān)[9]。有關(guān)ACEI治療視網(wǎng)膜病變的機理還有待進一步研究。

2 對缺血性血管新生的影響

2.1促進缺血心肌的血管再生 在過去的10年中大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分證明了ACEI治療心血管疾病的價值。ACEI能顯著降低左室收縮功能異常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的病殘率和病死率，并被用于高危人群的二級預(yù)防。一些研究證實，ACEI的心血管保護作用部分源于其對心肌微血管再生的促進作用。

前已述及，AngⅡ通過各種信號通路介導(dǎo)對血管新生的促進作用。因此，在ACEI治療的情況下，促血管新生的AngⅡ減少或從受體上解離，而腎素釋放的代償性增加導(dǎo)致血管緊張素原(AGT)裂解加速，由此增加了血管再生抑制物des(AngⅠ)-AGT和Ang(1-7)的水平。因此，平衡應(yīng)向抑制血管生長方向移動。這在ACEI對腫瘤和視網(wǎng)膜病變等病理性血管新生的抑制作用中已經(jīng)得到證實。但許多研究卻發(fā)現(xiàn)ACEI能促進缺血誘導(dǎo)的新生血管形成[10,11]。對這種現(xiàn)象的一種解釋是ACEI同時引起促血管生成的緩激肽(BK)的釋放增加，并通過加強BK對其受體的激活而增強BK的內(nèi)在活性[12]。此外，ACEI還能延長BK半衰期，穩(wěn)定與NO形成相關(guān)的BK受體[13]。較早的研究發(fā)現(xiàn)，對有中風傾向的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)分別予大、小劑量的雷米普利(0.01和1 mg/kg·d-1)治療均能阻止左室肥厚的進展、顯著增加心肌毛細血管密度，并獨立于血壓的下降。且這種作用被聯(lián)合BK-B2R阻斷劑治療所抵消。Toblli等[10]對肥胖的Zucker大鼠予培哚普利治療后發(fā)現(xiàn)，該藥能有效促進心肌毛細血管新生，BK、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和VEGF通路可能與這種作用有關(guān)。在一項體外研究中，ACEI能通過上調(diào)eNOS和堿性成纖維細胞生長因子(FGF)-2的表達促進冠狀內(nèi)皮細胞的生長并誘導(dǎo)毛細血管形成[11]?？傊?，上述研究提示ACEI的心血管益處可能部分源于BK的由NO介導(dǎo)的促血管生長作用。

2.2對肢體缺血后血管新生的影響

2.2.1促進肢體缺血后血管新生 盡管目前普遍認為，ACEI能促進缺血心肌的微血管新生，但關(guān)于ACEI對肢體缺血后血管新生的影響卻得出了促進和抑制兩種結(jié)論[5,12-19]。早在1992年就有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI能促進STZ誘導(dǎo)的DM大鼠肢體肌肉的血管新生。此后Silvestre等[14]研究發(fā)現(xiàn)，培哚普利與吲噠帕胺聯(lián)合治療能促進大鼠的后肢缺血后血管新生，并與VEGF和eNOS的上調(diào)有關(guān)。但他的另一項研究卻提示，培哚普利的促血管新生作用與eNOS有關(guān)，與VEGF無關(guān)[15]。2005年，有學(xué)者同時觀察了培哚普利對1型DM小鼠視網(wǎng)膜和缺血肢體血管再生的影響，結(jié)果表明培哚普利通過對局部RAS的抑制阻止視網(wǎng)膜新生血管形成，通過對BK通路的激活促進肢體缺血性血管新生。作者認為局部的微環(huán)境可能影響ACEI最終的生物學(xué)效應(yīng)[5]。You等[16]對單側(cè)肢體缺血的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)和血壓正常的Wistar Kyoto大鼠(WKY)予培哚普利與吲噠帕胺單藥或聯(lián)合治療后發(fā)現(xiàn)，兩藥單獨或聯(lián)合治療均能使SHR受損的血管新生和足部灌注得到恢復(fù)，并與eNOS和VEGF的蛋白表達增加相關(guān)[17]。Li等對后肢缺血的AT1a敲除(AT1aKO)小鼠予雷米普利治療21 d，結(jié)果顯示雷米普利對于AT1aKO小鼠的缺血性血管新生具有促進作用，并與VEGF及其受體(VEGFR2)的mRNA表達增加有關(guān)。Gao等[18，19]對單側(cè)肢體急性缺血的正常和1型DM小鼠分別予培哚普利治療4周后發(fā)現(xiàn)，培哚普利對正常和DM大鼠肢體缺血性血管新生均具有促進作用，且這種作用在DM組的表現(xiàn)更為顯著。進一步的研究提示培哚普利的促血管新生作用由BK所介導(dǎo)，并與B1R的激活相關(guān)。其機制涉及了VEGF-eNOS-bFGF通路的激活。這為ACEI作為一種血管新生促進劑用于治療肢體缺血性疾病提供了有力證據(jù)。

2.2.2抑制肢體缺血后血管新生 盡管大量研究提示ACEI對缺血性血管新生具有促進作用，但也有研究得出了相反的結(jié)論。例如Emanueli等[20]研究提示，在肢體缺血的小鼠模型中，雷米普利抑制小鼠的代償性血管新生，并導(dǎo)致缺血后恢復(fù)的延遲和損害。由于雷米普利聯(lián)合緩釋肽1型受體(B1R)和緩釋肽2型受體(B2R)阻斷劑治療后其有害的作用不受影響，因此激肽可能對由AngⅡ減少帶來的負面影響沒有平衡作用。Chappell等[21]也發(fā)現(xiàn)，賴諾普利治療增加大鼠后肢Ang(1-7)的釋放，而Ang(1-7)具有抗血管新生作用。另有研究提示，ACEI治療后由于AngⅡ的減少而使其代謝產(chǎn)物AngⅣ的形成減少，而后者具有促血管新生作用。上述研究均提示，ACEI對肢體缺血性血管新生起抑制作用。

綜上所述，盡管由于ACEI在降壓和靶器官保護，尤其是在心血管事件干預(yù)中的出色療效使其地位不斷提升，臨床應(yīng)用也日趨廣泛，但其在缺血性血管新生中的作用及有關(guān)機制的研究卻存在諸多爭議。此外，結(jié)合ACEI對腫瘤和視網(wǎng)膜病變等病理性血管生長的抑制作用，更引起了人們對其在血管新生中作用的極大興趣。因此，深入研究ACEI在血管新生中的作用及相關(guān)機制，對于指導(dǎo)臨床用藥、開發(fā)新的治療策略具有深遠意義。

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