佟若菲 ，陳朝暉

(天津市兒童醫(yī)院，天津 300074)

銅綠假單胞菌(pseudomonas aeruginosa,PA)屬革蘭陰性桿菌，常引起菌血癥、肺炎、泌尿系感染、燒傷感染和囊性纖維化繼發(fā)感染等疾病，由于其耐藥株不斷產(chǎn)生，耐藥性不斷變化，已成為醫(yī)院內(nèi)獲得性感染最嚴(yán)重的條件致病菌之一。因此，及時了解國內(nèi)外PA耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展，對監(jiān)控院內(nèi)感染菌群、監(jiān)測其耐藥性及指導(dǎo)抗生素的合理使用尤為重要[1]。

1 銅綠假單胞菌及其流行病學(xué)

銅綠假單胞菌，屬假單胞菌科RNA I群熒光亞群中的綠膿假單胞菌屬，其感染的發(fā)生多起因于激素、免疫抑制劑、腫瘤化療以及放射治療等的應(yīng)用。燒傷、早產(chǎn)兒及先天畸型兒、老年人，以及其他免疫功能受損者，也易發(fā)生銅綠假單胞菌感染。銅綠假單胞菌引起的最常見感染是醫(yī)院獲得性菌血癥、肺炎、泌尿道感染、手術(shù)切口感染、氣管插管后的繼發(fā)感染等。目前銅綠假單胞菌感染在原發(fā)性醫(yī)院革蘭陰性菌菌血癥的病因中已占第四位，在所有醫(yī)院獲得性感染中占10%，占所有醫(yī)院獲得性肺炎中的13%，占泌尿道感染的12%，占手術(shù)傷口感染的7%[2]。

2 抗銅綠假單胞菌的藥物及其敏感性

可用于治療銅綠假單胞菌感染的藥物基本有六類：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類，氨基糖苷類和喹諾酮類，另外多黏菌素類(如黏菌素，多黏菌素B)以及磺胺類(甲磺滅膿、磺胺嘧啶銀)主要用于銅綠假單胞菌的局部感染的治療。多黏菌素B也用于難治性的銅綠假單胞菌感染的全身治療[3]。

2.1青霉素類藥物 包括哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、美洛西林、替卡西林、替卡西林/克拉維酸，其中以哌拉西林最常用于銅綠假單胞菌導(dǎo)致的肺部感染[4]。

2.2頭孢菌素類藥物 包括頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮、頭孢匹胺是銅綠假單胞菌的敏感藥物。頭孢他啶是目前針對銅綠假單胞菌作用最強(qiáng)的藥物，頭孢吡肟對銅綠假單胞菌的作用與頭孢他啶相似，頭孢哌酮對銅綠假單胞菌有良好的抗菌作用，可用于銅綠假單胞菌感染的聯(lián)合治療用藥，頭孢匹胺對銅綠假單胞菌的作用與頭孢哌酮和哌拉西林相似或略優(yōu)。

2.3碳毒霉烯類藥物 該類藥物抗菌譜特別廣，抗菌活性強(qiáng)。治療PA感染應(yīng)首選敏感藥物碳青霉烯類，并且初始劑量宜大，以增強(qiáng)其迅速的殺菌能力和延長藥物濃度依賴性的藥物后效應(yīng)[5]。

2.4單環(huán)β-內(nèi)酰胺類藥物 該類藥物包括氨曲南，對銅綠假單胞菌的作用低于頭孢他啶，與慶大霉素相近，可對抗金屬酶。

2.5氨基糖苷類藥物 該類藥物包括妥布霉素、慶大霉素、阿米卡星，銅綠假單胞菌對氨基糖苷類藥物的敏感性依次為阿米卡星>妥布霉素>慶大霉素，因此，對慶大霉素、妥布霉素耐藥的菌株對阿米卡星可能敏感，氨基糖苷類藥物常用于銅綠假單胞菌感染的聯(lián)合治療用藥。協(xié)同效果最好的是阿米卡星與頭孢他啶組合[6]。

2.6喹諾酮類藥物 該類藥物包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星，對銅綠假單胞菌都有較好的抗菌活性，其中環(huán)丙沙星優(yōu)于同類其他藥品。

2.7其他類藥物 磷霉素結(jié)構(gòu)獨特、耐酶、抗菌機(jī)制特異，有抗銅綠假單胞菌的作用，但抗菌活性不強(qiáng)。

3 銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物經(jīng)驗性治療方案

銅綠假單胞菌耐藥性高，對許多抗菌藥物天然耐藥，對原有效藥物的耐藥性上升，迅速出現(xiàn)泛耐藥菌株，臨床治療困難，病死率高，多種耐藥機(jī)制共同參與。首先積極取樣本做病原學(xué)檢查，同時結(jié)合臨床盡早開展經(jīng)驗治療，再根據(jù)治療結(jié)果、細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果及時調(diào)整用藥。其次選用抗菌藥物需要劑量足、療程足，且需聯(lián)合用藥[7，8]。

3.1呼吸道感染 銅綠假單胞菌引起的肺部感染主要有以下4種原因：①基礎(chǔ)疾?。喊宰枞苑渭膊　⒅夤軘U(kuò)張和肺癌、肝癌、胃癌等晚期腫瘤病人。此外，還有少數(shù)患者并發(fā)2種或2種以上基礎(chǔ)疾病。②侵襲性操作：氣管切開、呼吸機(jī)輔助通氣治療常常發(fā)現(xiàn)伴有銅綠假單胞菌肺部感染。 ③廣譜抗生素的使用：多數(shù)患者針對銅綠假單胞菌肺部感染治療前，已用 1～4種廣譜抗生素。④糖皮質(zhì)激素的使用：患者服用糖皮質(zhì)激素后7～10 d后即可發(fā)生銅綠假單胞菌感染，患者使用激素 >10 d易發(fā)生銅綠假單胞菌感染[9，10]。

以氨曲南治療銅綠假單胞菌肺炎為例。據(jù)張彥國[11]報道，72例確診為銅綠假單胞菌肺炎(PAP)的患者，分為兩組，試驗組(氨曲南組)42例，對照組 (頭孢他啶組)30例。試驗組采用注射用氨曲南治療；對照組采用注射用頭孢他啶治療，療程 14～21 d。結(jié)果兩組總有效率分別為90．5%(38/42)和83．4%(25/30)；總?cè)史謩e為 76．2% (32/42)和 56．7%(17/30)。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理兩組有效率差異無顯著性(P>0．05)，痊愈率差異有顯著性(P<0．05)。試驗組細(xì)菌清除率 88．1%，而不良反應(yīng)發(fā)生率僅占9．1%，患者耐受性和依從性很好，說明該藥為治療PAP的最有效和最安全的藥物。

據(jù)張鴻文報道[12]，150例銅綠假單胞菌肺部感染患者，屬于醫(yī)院獲得性感染114例，占76%，社區(qū)獲得性感染36例，占24%。經(jīng)過病原學(xué)檢查后進(jìn)行藥敏試驗得到結(jié)果：18種抗生素中，耐藥率較高的10種抗生素依次為：阿莫西林(99.3%)、阿莫西林+棒酸(98.7%)、頭孢噻吩(97．3%)、復(fù)方新諾明(97．3%)、培氟沙星(80．7%)、慶大霉素(78．7%)、奈替米星(76．0%)、頭孢噻肟(70．0%)、替卡西林(64．0%)、頭孢曲松(63．3%)。耐藥率較低的8種抗生素依次為：阿胺培南(泰能)(13．3%)、頭孢他啶(14.7%)、哌拉西林+他唑巴坦(17.3%)、氨曲南(18%)、妥布霉素(22.0%)、哌拉西林(28.0%)、阿米卡星(32.0%)、環(huán)丙沙星(36.0%)。β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類兩類藥交叉耐藥的菌株3例,占2．0%。

臨床治療主要選用聯(lián)合方案，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果及時調(diào)整，常用氨基糖苷類與β-內(nèi)酰胺類的哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦、頭孢他啶、氨曲南、阿胺培南(泰能)；氨基糖苷類的妥布霉素、阿米卡星；氟喹諾酮類的環(huán)丙沙星、左氧氟沙星。本組治療有效131例，有效率87．3%。死亡10例，病死率6．7%。患者的平均療程25 d。

3.2敗血癥 銅綠假單胞菌引起的感染常可導(dǎo)致血行播散，發(fā)生菌血癥和敗血癥。 熊維寧等[13]報道，患者男，23歲，因“咳嗽、咯膿痰，發(fā)熱1月余”入院。黃色痰，伴發(fā)熱，體溫高達(dá)39℃，發(fā)作無規(guī)律性，無畏寒。偶感雙下胸部疼痛或胸悶。入院后，血培養(yǎng)為銅綠假單胞菌感染，藥敏結(jié)果為對常用抗生素均敏感，僅對環(huán)丙沙星和左氧氟沙星為中介，對復(fù)方磺胺甲唑耐藥。痰培養(yǎng)結(jié)果與血培養(yǎng)一致。診斷：肺膿腫，銅綠假單胞菌敗血癥。入院后給予頭孢哌酮/舒巴坦 3.0 g，靜脈滴注，q 12 h，連續(xù) 24 d，阿米卡星 0.4 g ，靜脈滴注，qd，連續(xù)14 d等經(jīng)驗性抗菌治療，患者體溫逐漸降至正常。藥敏結(jié)果出來后根據(jù)結(jié)果加用或換用哌拉西林/他唑巴坦 5.0 g，靜脈滴注，q 12 h，連續(xù)14 d，左氧氟沙星0.5 g，靜脈滴注，q d連續(xù)7 d治療，患者咳嗽、咯痰等癥狀基本消失，26 d后出院。

銅綠假單胞菌引起敗血癥屬于重癥感染，應(yīng)避免抗生素的單一使用，最好采用大劑量聯(lián)合用藥方案：如以β-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類或喹諾酮類聯(lián)合應(yīng)用，療程至少2周。

3.3頑固性腦膜炎 孫勇[14]報道，患者男性，14歲。該患者腰麻下行闌尾炎術(shù)后2 周, 出現(xiàn)頭暈、頭痛、發(fā)熱, 體溫38.5～40℃, 持續(xù)不緩解。腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)為銅綠假單胞菌感染。最初先后應(yīng)用頭孢曲松鈉、馬斯平、君刻單、丁胺卡那霉素、氧哌嗪青霉素等藥物, 治療1. 5個月后病人仍每日間斷發(fā)熱, 發(fā)熱時頭痛, 頸強(qiáng)“±”, 科、布氏征“±”。之后又用鈴蘭欣、丁胺卡那霉素、特美汀(替卡西林鈉/克拉維酸鉀)、妥布霉素、鹽酸洛美沙星等藥物治療1個月, 腦脊液細(xì)胞數(shù)及糖仍未恢復(fù)正常, 病人仍每日間斷發(fā)熱, 最后改用諾美(美洛西林鈉) , 聯(lián)合應(yīng)用丁胺卡那霉素, 同時鞘內(nèi)注射慶大霉素及多黏菌素E 1周。3 d后熱退, 維持治療1個月, 病人未發(fā)熱, 復(fù)查腦脊液, 細(xì)胞數(shù)及糖恢復(fù)正常。停藥半個月未復(fù)發(fā), 病人痊愈出院。

銅綠假單胞菌腦膜炎為罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染, 多由脊椎麻醉時帶入銅綠假單胞菌所致。由于血腦屏障的存在及易形成耐藥株, 治療極為困難。①選用敏感抗生素。青霉素類中的諾美小劑量可抑制、大劑量可殺滅銅綠假單胞菌, 血腦屏障透過率高, 可達(dá)到25%, 為治療銅綠假單胞菌腦膜炎的有效藥物。多黏菌素B(或多黏菌素E)為特效藥, 對耐藥菌株亦有殺滅作用, 但不易透過血腦屏障, 需鞘內(nèi)注射。②聯(lián)合用藥，要2 種或2 種以上抗生素聯(lián)合應(yīng)用, 并加用慶大霉素或多黏菌素B(或多黏菌素E) 鞘內(nèi)注射。抗生素療程至少需要3～4 周, 要待腦脊液培養(yǎng)陰性2～3 周后才能停藥。③劑量宜大。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中缺少功能性調(diào)理素和補(bǔ)體, 吞噬細(xì)胞不易透入, 進(jìn)入者其吞噬功能也減退。另外, 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乳酸堆積使其pH 值下降, 抑制了氨基糖苷類藥物對G- 桿菌的殺菌活力, 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高濃度的蛋白質(zhì)與抗生素結(jié)合可抑制后者的作用, 所以抗生素劑量一定要充足才能收效。

3.4慢性中耳炎 竇艷玲[15]報道，患者男性，19歲，因右耳反復(fù)流膿10余年，診斷為右耳膽脂瘤中耳炎并發(fā)面癱，取分泌物細(xì)菌培養(yǎng)顯示銅綠假單胞菌感染，按藥敏結(jié)果給予頭孢他定、左氧氟沙星靜脈輸液2周，右耳分泌物減少，再次行右耳乳突改良根治、面神經(jīng)減壓、外耳道口擴(kuò)大術(shù)，術(shù)前0.5 h予頭孢唑啉靜脈滴注，術(shù)后予左氧氟沙星及頭孢唑啉抗感染治療1周。第二次術(shù)后1月右耳仍有大量膿液，第二次取右耳分泌物行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗，依據(jù)藥敏試驗結(jié)果予頭孢他啶抗感染治療2周，并定期門診換藥。第二次術(shù)后2月檢查：右耳有大量膿性分泌物及肉芽，筋膜瓣腫脹，面癱Ⅲ級，第三次取右耳術(shù)腔分泌物細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗。換用亞胺培南抗感染治療，局部換藥清除肉芽，每日予慶大霉素沖洗術(shù)腔，治療8 d后，術(shù)腔基本干耳，筋膜無水腫，患者出院。

本病例根據(jù)第三次細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果，全身給予亞胺培南抗感染，術(shù)腔內(nèi)給予慶大霉素局部沖洗，有效控制感染?？s短全身用藥的時間，減少耐藥的機(jī)會，促進(jìn)術(shù)腔上皮化。因此。對于反復(fù)感染的中耳炎應(yīng)考慮抗生素的耐藥及細(xì)菌生物膜的問題，及時行細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗，依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏合理用藥。

3.5骨傷科感染 劉尚才[16]報道，在收檢細(xì)菌標(biāo)本3 456份中有氧條件下分離銅綠假單胞菌498株，分別來源于開放性損傷179株，骨髓炎125株，外傷感染108株，術(shù)后感染51株，其他感染35株。銅綠假單胞菌骨傷科較高的感染率與該菌的生物學(xué)特性和骨傷科臨床特點有關(guān)，因為該菌在自然界中分布廣泛，水、空氣、正常人的皮膚和呼吸道等處均可存在，特別在潮濕的環(huán)境中生存力較強(qiáng)。由于開放性骨折、外傷及手術(shù)患者的創(chuàng)傷嚴(yán)重，臥床時間長，抵抗力低下，特別是開放性創(chuàng)傷，傷口污染嚴(yán)重，并常有傷口暴露現(xiàn)象，是條件致病菌感染的有利因素。

在治療過程中,應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)創(chuàng)口感染,通過快速藥敏試驗,及時調(diào)整抗生素的應(yīng)用,再結(jié)合局部換藥處理是控制感染的關(guān)鍵。在沒有得到藥敏試驗指導(dǎo)的情況下，應(yīng)根據(jù)本院近期細(xì)菌耐菌譜的報告，選用耐菌率相對較低的抗生素。丁胺卡那、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、第3代頭孢菌素頭孢噻肟可以作為有效率較高的抗銅綠假單胞菌候選藥物。氨基糖苷類與耐酶的β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，可有效地控制銅綠假單胞菌的感染。

3.6泌尿系統(tǒng)感染 孫寬周[17]報道，對尿液標(biāo)本中分離的389株病原菌進(jìn)行細(xì)菌鑒定及耐藥性分析、銅綠假單胞菌14株( 3. 6%) 。銅綠假單胞菌通過產(chǎn)酶、改變藥物靶點、形成膜屏障等不同的耐藥機(jī)制,對多種抗菌藥物的耐藥率較高。通過對20種抗菌藥物敏感率的研究發(fā)現(xiàn)，耐藥性最低的藥物為亞胺培南(14.3% ) ,其次為頭孢他啶和頭孢哌酮/舒巴坦( 均為21.4% ) , 對頭孢曲松和復(fù)方新諾明有高度耐藥性,耐藥率分別為 78.6%和 92.9%。結(jié)果提示, 治療由銅綠假單胞菌引起的泌尿系感染時應(yīng)首選亞胺培南,其次是頭孢他啶和頭孢哌酮/舒巴坦。

4 銅綠假單胞菌的耐藥性

4.1耐藥現(xiàn)狀 銅綠假單胞菌的耐藥率自高至低依次為[18]：哌拉西林>亞胺培南>氨曲南>頭孢哌酮>慶大霉素>美羅培南>哌拉西林-他唑巴坦>環(huán)丙沙星>頭孢他啶>頭孢吡肟>頭孢哌酮-舒巴坦>阿米卡星。

4.2耐藥機(jī)制 銅綠假單胞菌擁有細(xì)菌中幾乎最大的基因組，具有強(qiáng)大的適應(yīng)能力，其耐藥機(jī)制幾乎涉及所有的耐藥環(huán)節(jié)：吸附攜帶陽離子的抗菌藥物，導(dǎo)致藥物抗菌效能降低[19]。

4.2.1膜孔蛋白[20]親水抗菌藥物(如β-內(nèi)酰胺類)通過細(xì)菌外膜的膜孔蛋白通道進(jìn)入革蘭陰性菌的內(nèi)部。已經(jīng)證實膜孔蛋白通道決定了銅綠假單胞菌對不同抗菌藥物的敏感性。大部分革蘭陰性菌的膜孔蛋白數(shù)約105，而銅綠假單胞菌僅是前者的四分之一，例如：銅綠假單胞菌比大腸埃希菌對親水抗菌藥物更加耐藥，這是因為前者的膜孔蛋白限制了這類抗菌藥物進(jìn)入其體內(nèi)，膜孔蛋白的缺失也可以導(dǎo)致獲得性耐藥。研究表明，無論是體外的還是臨床上分離出的銅綠假單胞菌，外膜膜孔蛋白OprD的缺失或改變都會造成他對碳青酶烯類抗菌藥物的耐藥。

4.2.2外排系統(tǒng)[21]所有活細(xì)胞都有外排機(jī)制，這些蛋白復(fù)合體可以排出進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)的外環(huán)境的毒素，外排系統(tǒng)既是先天性的也是獲得性的抗菌藥物耐藥機(jī)制。銅綠假單胞菌含有12 種外排系統(tǒng)的基因編碼，是全部基因組的主要組成部分。MexAB-oprM系統(tǒng)是銅綠假單胞菌最普遍的外排系統(tǒng)。它由3種蛋白組成部分：內(nèi)膜蛋白起到“泵”的作用；膜孔蛋白將胞漿周圍空間中的外排底物排出到細(xì)菌體外；另一種蛋白起到將上述兩種蛋白連接起來的作用。外排系統(tǒng)的高度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)菌不只是對某一種而是對所有外排底物的MIC顯著升高，包括氟喹諾酮類、青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類抗菌藥。這就是銅綠假單胞菌多藥耐藥的形成機(jī)制。

總之，醫(yī)院應(yīng)重視合理應(yīng)用抗菌藥物的管理工作，要求臨床送病原學(xué)檢查，特別是進(jìn)行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)和藥敏試驗，依據(jù)藥敏結(jié)果選擇有效的抗菌藥物治療，以延緩細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生， 控制耐藥菌株的播散和流行[22]。

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