肖 雪，李 聞

1.中國人民解放軍總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100853;2.南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院

IgA作為免疫球蛋白的一種，主要包括血清型IgA和分泌型IgA(secretory iga，sIgA)2種類型，前者主要存在于血循環(huán)中，后者主要存在于外分泌液中并參與黏膜的局部免疫反應(yīng)，通過與相應(yīng)病原微生物的結(jié)合，阻止病原體對黏膜細(xì)胞的黏附，從而在局部抗感染中發(fā)揮著重要作用。人體膽汁中含有大量以IgA為主的免疫球蛋白，并主要以sIgA的形式存在，考慮到sIgA在局部免疫中的作用和其可以通過膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)到腸道，從上世紀(jì)70年代開始，大量研究者開始從事膽汁IgA的研究。本文就膽汁IgA的形成及其在相關(guān)疾病中的作用作一綜述。

1 膽汁IgA的來源

從發(fā)現(xiàn)膽汁IgA以來，科學(xué)家們就其來源普遍趨向于兩種途徑:①來源于肝竇血液IgA的轉(zhuǎn)運(yùn);② 在肝膽系統(tǒng)內(nèi)由漿細(xì)胞局部合成后再分泌到膽管中。1990年Tarkowski等用多糖疫苗誘導(dǎo)人體系統(tǒng)性免疫應(yīng)答時(shí)發(fā)現(xiàn)，在血漿抗體出現(xiàn)14d后膽汁中才出現(xiàn)相應(yīng)的IgA抗體，暗示膽汁中的IgA可能主要來自于血漿［1］。Hansen等［2］通過對人體進(jìn)行肌肉注射破傷風(fēng)毒素發(fā)現(xiàn)，膽汁中IgA的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了血液中的濃度，并且這種增加幅度超過了主要從血液來源的IgG的增加幅度，說明膽汁中的IgA不僅來源于血液的轉(zhuǎn)運(yùn)也含有局部的合成。但在早期的研究中，Green等［3］通過免疫熒光法發(fā)現(xiàn)在人膽囊的黏膜中含有大量包含IgA的細(xì)胞，同時(shí)，Nagura等［4］在1983年的一項(xiàng)研究中通過免疫化學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)大量包含IgA和J鏈的漿細(xì)胞存在于人膽管上皮下，這些結(jié)果表明了局部IgA合成的可能性。1985年Vuitton等［5］通過術(shù)中取得患者的膽汁標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，肝膽汁在通過膽囊的儲(chǔ)存后其pIgA(polymeric-IgA)和mIgA(mono-IgA)含量明顯增加，并且通過計(jì)算RCE值［relative(to albumin)coefficient of excretion］發(fā)現(xiàn)其含量與一些目前公認(rèn)的具有sIgA分泌功能的組織相似，如空腸、乳腺、唾液腺及淚腺等。Dooley等［6］研究發(fā)現(xiàn)在生理?xiàng)l件下，膽汁IgA主要來源于局部的合成后分泌。Ohshio等［7］的研究及國內(nèi)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在膽道阻塞、膽血屏障通透性增加的情況下，血漿sIgA含量明顯增高，而當(dāng)膽血屏障改善后，血sIgA含量也有相應(yīng)下降，提供了在肝膽系統(tǒng)中局部合成IgA的間接證據(jù)。就目前的各種研究而言，我們更贊同此種觀點(diǎn)，即膽汁IgA主要來源于膽道黏膜下漿細(xì)胞的局部合成后分泌，同時(shí)伴有少量從肝竇來源的血液IgA的轉(zhuǎn)運(yùn)后分泌，但當(dāng)機(jī)體處于一種系統(tǒng)性免疫應(yīng)答狀態(tài)時(shí)，從血中轉(zhuǎn)運(yùn)的IgA增加。

2 膽汁IgA的分泌

膽汁IgA主要以sIgA的形式出現(xiàn)，其典型結(jié)構(gòu)是由2個(gè)IgA單體和J鏈以及分泌片段(SP，secretory piece)組成。由漿細(xì)胞分泌的mIgA通過J鏈形成二聚體即pIgA，然后通過與黏膜細(xì)胞合成的SP以共價(jià)鍵形式結(jié)合后成為sIgA并分泌到各種外分泌液中。在人肝膽組織中，sIgA的分泌主要是通過膽道上皮完成的。Nagura等［8］在1981年通過放射免疫技術(shù)定位IgA及SP，提示人體內(nèi)存在一個(gè)肝內(nèi)外膽道系統(tǒng)介導(dǎo)的sIgA分泌。該現(xiàn)象的產(chǎn)生主要是由于pIgA在黏膜細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)還需要pIgR(polymerized immunoglobulin receptor，or secretory component，SC)的參與。pIgR 是一種跨膜糖蛋白，通常位于肝細(xì)胞肝竇面或是膽道上皮細(xì)胞的基底膜面。然而在人體中不像其他哺乳動(dòng)物如大鼠，pIgR主要位于構(gòu)成膽管系統(tǒng)的膽道上皮，而不是大量存在于肝細(xì)胞膜上，這可能也是人膽汁中IgA不像在大鼠體內(nèi)主要通過血液轉(zhuǎn)運(yùn)而來的原因［9-12］。

影響pIgA與pIgR結(jié)合的因素會(huì)影響sIgA的順利分泌。在1986年的一項(xiàng)研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)一種可能位于IgA重鏈上的酪氨酸殘基介，導(dǎo)了pIgA與pIgR的結(jié)合，當(dāng)用放射碘標(biāo)記大鼠體內(nèi)IgA時(shí)，發(fā)現(xiàn)其與pIgR的結(jié)合活性及跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)明顯減少［13］。在1998年的兩項(xiàng)研究中，Vaerman證明了J鏈在pIgA與pIgG的結(jié)合中有關(guān)鍵性的作用，對于缺乏J鏈的pIgA，其表現(xiàn)出不能與pIgR穩(wěn)定結(jié)合，且當(dāng)在大鼠體內(nèi)注射抗J鏈抗體時(shí)，從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的pIgA明顯減少［14-15］。穩(wěn)定結(jié)合后的pIgA-pIgR復(fù)合物通過胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，以囊泡形式轉(zhuǎn)運(yùn)到黏膜細(xì)胞膽管側(cè)膜上，并通過蛋白水解及胞吐作用，向膽管內(nèi)分泌由pIgR裂解片段SP與pIgA形成的復(fù)合物，即 sIgA［16］。值得一提的是，SP可能不僅在跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)中，也可能在管腔中保護(hù)IgA免受酶解破壞［17］。

膽汁的流量也會(huì)影響膽汁中sIgA的分泌。Kloppel等［18］在1987年的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膽管夾閉2 h后，膽汁中IgA的含量降低到了對照組的1/10，但是SP的分泌卻不受影響，這說明短暫的膽道閉塞會(huì)影響肝對IgA分泌。Goldsmith等［19］在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)17α雌二醇可以減少大鼠膽汁流量的60%，并且同時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁中的IgA減少了43%。雖然目前還沒有確切的證據(jù)表明膽汁流量在膽汁IgA分泌中承擔(dān)的作用，但是毫無疑問的是膽汁IgA與膽汁流量有著密切的關(guān)系。

3 肝細(xì)胞與IgA

雖然在人體中主要由膽管上皮參與膽汁IgA的分泌，但這并不是說肝細(xì)胞不攝取IgA，相反，肝細(xì)胞可能參與循環(huán)血液中IgA的清除。Hsu等［20］在1980年通過免疫酶標(biāo)技術(shù)在人肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了IgA，F(xiàn)inck等［21］研究發(fā)現(xiàn)IgA的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)有兩種結(jié)局即以完整的形式分泌入膽汁，或者在肝細(xì)胞中降解后再釋放入血。但是由于人肝細(xì)胞不含有pIgR，所以其對IgA的攝取可能是通過唾液酸黏蛋白受體(一種介導(dǎo)蛋白降解的細(xì)胞膜表面受體)來實(shí)現(xiàn)的，當(dāng)IgA通過該受體被細(xì)胞攝取后即被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體進(jìn)行降解［22-25］。肝細(xì)胞對循環(huán)血液中IgA的降解作用可能影響一些疾病的發(fā)病過程。在膽道阻塞的病人中可同時(shí)發(fā)現(xiàn)有腎小球IgA的沉積，肝硬化患者可同時(shí)合并有IgA腎病，有報(bào)道表明在肝移植術(shù)后患者的跟蹤隨訪中發(fā)現(xiàn)了由IgA腎病引起的嚴(yán)重腎功能不全［26-29］。這可能是由于肝細(xì)胞受損后對循環(huán)免疫IgA的清除能力下降，導(dǎo)致了IgA在腎臟的沉積從而引起腎損害。

4 膽汁IgA與疾病

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)目前被認(rèn)為是一種與線粒體抗體(AMA)相關(guān)的自身免疫性疾病。但是AMA不具有組織特異性，其在肝臟組織中引發(fā)炎癥反應(yīng)及組織損傷的機(jī)制目前還不清楚。Malmborg等［30］在采用轉(zhuǎn)染IgA受體的MDCK細(xì)胞系(Madine-Darby canine kidney cells)的研究中發(fā)現(xiàn)，從PBC患者血漿中提取的IgA可與誘導(dǎo)AMA產(chǎn)生的主要自身抗原，即丙氨酸脫氫酶復(fù)合物 E2(PDC-E2)共同定位于細(xì)胞內(nèi)，而在對照組即采用從健康人血漿中提取的IgA時(shí)則未見到該現(xiàn)象。該研究說明在線粒體抗體引起PBC的過程中抗線粒體IgA抗體(IgA-AMA)可能發(fā)揮了重要作用，即肝膽組織中特異的IgA轉(zhuǎn)運(yùn)分泌方式促使了IgA-AMA的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞功能紊亂，最終導(dǎo)致肝組織的纖維化。在另一項(xiàng)研究中，研究者們在PBC患者膽汁中也檢測出了IgA-AMA［31］。對于PBC的病理過程目前雖然還沒有達(dá)成一致意見，但膽汁IgA的轉(zhuǎn)運(yùn)及sIgA在肝膽局部的作用可能是發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。

膽石癥作為一種常見的肝膽系統(tǒng)疾病，其結(jié)石形成原因目前仍眾說紛紜。大量研究表明在結(jié)石形成過程中血液和膽汁中免疫球蛋白有明顯變化［32-33］。Lammert等［34］通過熒光顯微鏡發(fā)現(xiàn)膽固醇結(jié)石上結(jié)合有膽汁IgA，并且熒光標(biāo)記的抗IgA抗體的熒光峰值發(fā)生在結(jié)石晶體形成的臨界點(diǎn)和晶體析出過程中，提示膽汁IgA可能參與了結(jié)石的形成。Marecek等的研究則表明膽汁IgA在結(jié)石形成中可能承擔(dān)著成核蛋白的作用［35-36］，同時(shí) Busch 等［37］在研究中發(fā)現(xiàn)不含有IgA的膽汁甚至或是把膽汁IgA降到生理濃度以下就能表現(xiàn)出一種抑制結(jié)石晶體形成的作用。越來越多的研究提示膽汁IgA可能促進(jìn)了結(jié)石的形成，但I(xiàn)gA在結(jié)石形成中的機(jī)制還不清楚，其究竟是一種濃度依賴性的促發(fā)因子還是只是一種協(xié)同分子有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明。

內(nèi)毒素血癥是由于革蘭氏陰性菌的細(xì)胞內(nèi)毒素釋放入血而引起的一種病理生理表現(xiàn)，可導(dǎo)致感染性休克、MODS等，致死率極高。腸道內(nèi)定植有大量的革蘭氏陰性菌，正常情況下由于腸道的屏障作用可以阻止細(xì)菌釋放毒素入血，但當(dāng)腸黏膜屏障功能受損時(shí)如腸梗阻，腸道內(nèi)的細(xì)菌及內(nèi)毒素便大量進(jìn)入血液引起內(nèi)毒素血癥。大量研究表明梗阻性黃疸時(shí)由于膽汁不能順利進(jìn)入腸道引起了腸道微環(huán)境的改變，如腸道閉鎖蛋白、IgA等，最終可導(dǎo)致細(xì)菌移位并發(fā)內(nèi)毒素血癥［38-40］。在大量以老鼠為模型的實(shí)驗(yàn)中，研究者們已證實(shí)進(jìn)入腸道的膽汁IgA在腸黏膜的局部免疫中占有重要地位，可以有效中和腸道中的內(nèi)毒素，減少內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，并且還可對腸道中的抗原進(jìn)行特異性免疫應(yīng)答［41-43］。雖然目前有報(bào)道表明在人體，上消化道中的IgA主要來源于消化道局部的分泌［44］，但這并不是說我們可以忽略膽汁IgA在腸道局部的免疫作用?？紤]到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中膽汁IgA在腸道免疫中的重要作用，極有可能膽汁IgA是人體腸道局部免疫中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

膽汁作為人體內(nèi)一種外分泌液體，其重要性正逐漸被人們所認(rèn)識(shí)，但目前對于梗阻性黃疸后膽汁的研究多限于膽汁酸、膽鹽，對于在膽道局部免疫中占有重要地位的IgA我們還知之甚少，考慮到IgA的局部免疫特性，對其進(jìn)一步研究可能會(huì)讓我們對梗阻性黃疸病人的病情變化有更深一步的認(rèn)識(shí)，并為我們更有效治療患者和改善預(yù)后提供指導(dǎo)。

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