薛長勇，劉英華

中鏈脂肪酸在心血管疾病代謝治療中的作用

薛長勇，劉英華

中鏈脂肪酸;長鏈脂肪酸;脂代謝;心肌病;肥胖

中鏈脂肪酸(medium－chain fatty acids，MCFAs)主要是指含有8～12個碳原子的脂肪酸，其代謝特點與長鏈脂肪酸(long－chain fatty acids，LCFAs)不同，它們進入體內(nèi)后代謝迅速，更易提供細(xì)胞內(nèi)的能量，且不易在組織器官儲存。早在20世紀(jì)50年代，MCFAs就被用于治療脂質(zhì)吸收障礙、營養(yǎng)不良，以及對 LCFAs氧化缺陷的患者［1］。近年來，有研究顯示，使用含有MCFAs的中鏈三酰甘油(medium－chain triglycerides，MCT)可改善心血管疾病患者的某些代謝紊亂或癥狀，主要用于調(diào)節(jié)脂代謝(如對血脂、膽固醇的調(diào)節(jié)等)，防治肥胖及心肌病治療。筆者就MCFAs在心血管疾病代謝治療上的潛在益處和應(yīng)用前景作以探討。

1 MCFAs的代謝特性

1.1 MCFAs在細(xì)胞及整體水平上的代謝特性MCFAs具有不同于LCFAs的獨特的代謝特性。19世紀(jì)50年代用放射性標(biāo)記的MCFAs喂飼大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠的淋巴管內(nèi)沒有MCFAs，從而認(rèn)為MCFAs進入肝臟的途徑是直接通過門靜脈實現(xiàn)的，而不經(jīng)過淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運［1］。LCFAs需肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶－Ⅰ(CPT－Ⅰ)的轉(zhuǎn)運才能進入肝細(xì)胞線粒體進行β－氧化;而細(xì)胞對MCFAs的攝取不依賴于膜轉(zhuǎn)運，不需要 CTP － Ⅰ的參與［2，3］。

1.2 MCFAs在心臟的代謝特性

1.2.1 心臟底物的調(diào)節(jié)作用 與在其他組織中一樣，MCFAs在心臟中比LCFAs更容易氧化，其產(chǎn)生的能量與其在冠狀動脈的濃度成正比。給大鼠心臟灌注碳水化合物和MCFAs，與同時灌注碳水化合物和LCFAs比較，雖然提供相同數(shù)量的乙酰輔酶A(假設(shè)完整的β－氧化)，但MCFAs組在心肌水平上的 β － 氧化率是 LCFAs組的 2 ～6 倍［4，5］。Labarthe等［6］以15周齡自發(fā)性高血壓大鼠(spontanously hypertensive rat，SHR)為研究對象，將SHR大鼠分為3組:一組心臟灌注0.4 mM的油酸，二組灌注0.2 mM辛酸和0.2 mM油酸的混合物，三組灌注0.2 mM的庚酸和0.2 mM的油酸混合物，同時3組大鼠心臟灌注激素和腎上腺素以提高能量需求。結(jié)果顯示，辛酸組增加了外源性脂肪酸在心臟的能量代謝。Allard等［7］以主動脈結(jié)扎建立左心室肥大的大鼠動物模型，給予大鼠心臟灌注葡萄糖和1.2 mM棕櫚酸，另一組灌注0.6 mM棕櫚酸和1.2 mM的辛酸混合物。結(jié)果顯示，在均提供相同數(shù)量的乙酰輔酶A分子的情況下，辛酸組增加了心臟外源性脂肪酸的氧化。

1.2.2 碳水化合物的補給作用 MCFAs的另一個潛在的有益作用是增加心肌水平的三羧酸循環(huán)(citric acid cycle，CAC)中間體，即增加CAC過程中的碳水化合物類副產(chǎn)物［6］。這種增加的CAC中間體，主要是異枸櫞酸和蘋果酸，這個過程主要是來源于MCFA的一個乙酰輔酶A分子，與丙酮酸羧化物而不是脫羧產(chǎn)物結(jié)合，即枸櫞酸－丙酮酸循環(huán)過程。

1.2.3 心臟能量的產(chǎn)生 MCFAs由于具有前述的獨特的代謝特性，進而影響心肌能量的代謝。Labarthe等［6］以SHR和Wistar大鼠為研究對象，盡管MCFAs在兩種動物模型中心肌氧化時對底物的選擇存在差異，但MCFAs在心肌上誘發(fā)的CAC通量率及氧耗量，在兩種動物模型實驗中結(jié)論一致。Allard等［7］研究也發(fā)現(xiàn)，辛酸對心肌能量代謝的影響與心肌中三磷酸腺苷(ATP)濃度有關(guān)。

2 MCFAs在心血管疾病治療中的應(yīng)用

2.1 LCFAs氧化缺陷治療 LCFAs氧化缺陷的基本病理生理機制是:由于LCFAs不能徹底氧化，產(chǎn)生過量的LCFAs衍生物，如長鏈酯酰輔酶A(LC－acyl－CoA)或肉毒堿，在患者體內(nèi)儲存并產(chǎn)生毒性。另外，由于LCFAs不能徹底氧化，使患者不能得到足夠的能源。對于LCFAs氧化缺陷的患者，給予含有MCT結(jié)合碳水化合物、肉堿的飲食(MCT的產(chǎn)熱比為30%)，同時減少LCT的攝入，可減輕心肌病的癥狀，并改善LCFAs氧化缺陷的癥狀。

與LCFAs氧化缺陷相關(guān)的心臟疾病，其病理機制一是肉堿穿過線粒體膜運輸?shù)倪^程缺陷，二是LCFAs氧化需要的特定線粒體酶的缺陷。使用MCT對LCFAs氧化缺陷的患者進行營養(yǎng)管理或疾病治療，主要是由于MCFAs和它的主要代謝產(chǎn)物不需要這些缺陷的酶的催化，即可產(chǎn)生能量，這個能量要優(yōu)于碳水化合物提供的能量。Schuler等［8］給予LCFAs氧化缺陷的小鼠富含MCT的膳食，可迅速提供小鼠能量。此外，MCFAs還可減少體內(nèi)有毒的LCFAs衍生的代謝產(chǎn)物積累，糾正了LCFAs的次生代謝紊亂，但具體的作用機制尚未闡明。然而，即使MCFAs的利用率在不同的酶缺陷個體中稍有不同，但補充MCT對于LCFAs氧化缺陷的治療是有益的。

2.2 心肌肥厚和心力衰竭動物實驗 許多用心肌肥厚動物模型的研究證實，MCFAs對心臟功能或心臟疾病進展的好處。Allard等［7］報道，在超負(fù)荷壓力引起的心肌肥厚的大鼠模型上，給予心臟灌注0.6 mM的棕櫚酸和1.2 mM的辛酸復(fù)合物，比單獨灌注1.2 mM的棕櫚酸可改善大鼠心肌收縮功能。Labarthe等［6］以SHR為研究對象，給予急性腎上腺素刺激，使心臟功能迅速下降，乳酸脫氫酶釋放增加(反映細(xì)胞膜完整性)，通過補充0.2 mM辛酸，使外源性的脂肪酸氧化增加，增加了能源的產(chǎn)生。

2.3 缺血再灌注動物實驗 文獻［4］報道，給予大鼠心臟灌注高濃度的己酸或辛酸，可改善大鼠心臟功能，并恢復(fù)其缺血癥狀。但也有研究持相反的意見，Okere等［9］報道，給予較輕的缺血再灌注模型(即冠脈流量減少60%)豬心臟原位灌注較低濃度的MCFA(0.4 mM己酸或庚酸)，未觀察到對心臟功能的改善作用。

2.4 糖尿病性心肌病的動物實驗 在糖尿病大鼠模型上，給予大鼠心臟灌注以己酸為單一脂肪酸來源的MCFAs，可使心臟收縮功能恢復(fù)正常。然而，對于心肌細(xì)胞上過表達過氧化物酶體增殖物激活受體－α(PPAR－α)的小鼠(糖尿病小鼠的代謝表型)，給予富含LCFAs的飲食，則加重了心肌病癥狀和心臟收縮功能障礙，而富含MCFAs的飲食則減少了這些異常［10］。以上結(jié)果說明，富含MCT的飲食可改善糖尿病性心肌病，但需要進一步開展對糖尿病患者的臨床研究。

2.5 對血脂的影響 研究證實，MCFAs在肝臟的大量氧化不但不會增加肝臟的氧化壓力，反而增加了肝細(xì)胞膜的抗氧化能力，且可以改善肝臟脂肪沉積，進而改善機體脂代謝，表現(xiàn)在MCFAs可以顯著降低血液三酰甘油濃度，增加肌肉線粒體氧化能力［10］。Han 等［11］發(fā)現(xiàn)，喂飼 MCT 飼料大鼠的血漿三酰甘油、游離膽固醇和瘦素濃度，比LCT對照組大鼠低。Wein等［12］研究證實，MCFAs可降低大鼠空腹血清總膽固醇水平，表明MCT在維持機體膽固醇體內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面優(yōu)于LCT。

Matsuo等［13］給予健康男性每日含有MCT的油脂20 g，持續(xù)12周，結(jié)果表明，與LCT組比較，MCT組的血清總膽固醇濃度顯著降低。Takeuchi等［14］給予大學(xué)生運動員食用含有MCT的油脂20 g/d，持續(xù)3周，結(jié)果表明，MCT組的血三酰甘油濃度顯著下降。Stonge等［15］給予超重男性含有 MCT的油脂，4周后與食用橄欖油組人群比較，血清總膽固醇、低密度脂蛋白均下降。

筆者進行的MCFAs對機體脂代謝影響的研究表明［16－20］，給予高三酰甘油血癥人群食用含有12%MCFAs的油脂，每日30 g，持續(xù)8周，與食用大豆油組比較，MCFAs油脂能降低血三酰甘油和膽固醇水平;在以肥胖C57BL/6J小鼠為研究對象的基礎(chǔ)實驗中，也得到了一致的結(jié)論。

也有一些與上述研究結(jié)論相反的觀點，Sigalet等［21］認(rèn)為，與豆蔻酸比較，MCT增加了人群高膽固醇血癥的概率。出現(xiàn)結(jié)果不一致的原因，可能與試驗對象，攝入MCT膳食的時間長短，MCT的攝入方式，MCT所占的能量比例及 MCT的構(gòu)型等有關(guān)。但目前大多數(shù)研究及從MCFAs在體內(nèi)生物學(xué)代謝特性分析表明，MCFAs可以調(diào)節(jié)機體三酰甘油和膽固醇代謝，改善機體脂代謝狀態(tài)，進而對心血管疾病的發(fā)生發(fā)展起到一定的有益作用。

2.6 防治肥胖 肥胖是引起心血管疾病的重要危險因素，MCFAs在心血管疾病領(lǐng)域中的應(yīng)用，一部分體現(xiàn)在對肥胖的營養(yǎng)管理上。

在基礎(chǔ)研究方面，Noguchi等［22］分別以含有MCT和LCT的飼料喂養(yǎng)超重大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCT組動物的食物熱效應(yīng)明顯增大，大鼠體脂和腹部脂肪含量明顯比 LCT組低。Han等［11］發(fā)現(xiàn)，喂飼MCT飼料的大鼠比LCT飼料的大鼠脂肪沉積減少。竹內(nèi)弘幸和青山敏明［23］讓豬連續(xù)6周攝入含MCT的飼料，研究結(jié)束時，觀察到豬的體脂肪量明顯少于LCT飼料組。筆者課題組也進行了MCT干預(yù)肥胖小鼠的實驗研究，結(jié)果表明，喂飼肥胖C57BL/6J小鼠12周的含有MCT的飼料，小鼠體重、體脂肪量、血清三酰甘油、膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇均顯著低于喂飼LCT飼料的小鼠，顯示中鏈脂肪酸可能通過刺激機體腎上腺素分泌，引起β3－受體表達增加，激活脂肪分解的相關(guān)酶活性增強，從而促進了脂肪動員，引起體脂肪減少。

在臨床研究方面，St－Onge等［24］以超重人群為研究對象，給予每日18～24 g含有MCT的油脂，16周后發(fā)現(xiàn)，MCFA組與橄欖油組比較，受試人群的體重降低，體脂肪減少。Kasai等［25］以健康人為研究對象，每日給予14 g含有MCFAs的油脂，12周后，與大豆油組比較，MCFAs油脂組人群的體重下降，腹部脂肪重和腰圍減少，并認(rèn)為對 BMI≥23 kg/m2者效果更明顯。

3 MCFAs的安全性和局限性

MCT作為膳食能量的來源之一，如大劑量長期使用可使LCTs吸收下降，導(dǎo)致必需脂肪酸缺乏、脂肪瀉、腸胃不適、生酮風(fēng)險增加和酸中毒等。還有一些研究結(jié)果顯示，MCT使血三酰甘油或非高密度脂蛋白膽固醇升高，但這些研究中MCT產(chǎn)生的能量占總能量的產(chǎn)熱比均超過了50%［26］。

4 展 望

目前，關(guān)于MCT替代膳食中部分LCT，直接或間接調(diào)節(jié)心臟能量代謝的研究主要是在心肌水平，且動物實驗可限定條件，實驗效果比較好控制。與動物模型相比，心肌病患者的情況較復(fù)雜，用藥較多，研究MCT干預(yù)對心肌底物代謝的影響的實驗因素不好控制。如果將患者界定在特定的條件下，研究MCT的代謝改變，證實其可能具有的益處，將有助于心血管疾病的預(yù)防和治療。

有研究認(rèn)為，MCFAs對高血壓沒有影響［27］，但由于其可以改善心肌肥大和心臟功能障礙，臨床認(rèn)為MCFAs對心血管疾病的益處是不言而喻的。

肥胖和脂代謝紊亂是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，主要原因是膳食中攝入的脂肪過多，因此采用MCT作為脂肪替代品，調(diào)節(jié)機體脂代謝，減輕體重，預(yù)防肥胖，成為研究MCT功能的主要方向。然而，MCT具有低發(fā)煙點及容易起泡的特性，不適合用作烹調(diào)油。有研究發(fā)現(xiàn)，MCFAs與LCFAs通過食用酶酯交換反應(yīng)技術(shù)結(jié)合在一起形成的油脂(即MLCT)，不僅能克服MCT不易烹調(diào)的弱點，而且同樣具有MCT減少體脂肪積累，維持理想體重的某些生理功能。本課題組進行的臨床研究［17－20］，以及Matsuo 等［13］、Takeuchi 等［14］、Ogawa 等［28］進行的MLCT的臨床研究，均證實MLCT可降低高三酰甘油血癥患者、健康人及大學(xué)生運動員的體重，減少體脂肪量。因MCFA特殊的代謝途徑和功效，其作為小分子天然營養(yǎng)物質(zhì)，對心血管疾病的防治益處有待于進一步的研究。

［1］Bach A C，Babayan V K.Medium －chain triglycerides:an update［J］.Am J Clin Nutr，1982，36(5):950 －962.

［2］Schulz H.Regulation of fatty acid oxidation in heart［J］.J Nutr，1994，124(2):165 － 171.

［3］Papamandjaris A A，MacDougall D E，Jones P J.Medium chain fatty acid metabolism and energy expenditure:obesity treatment implications［J］.Life Sci，1998，62(14):1203－1215.

［4］Montessuit C，Papageorgiou I，Tardy－Cantalupi I，et al.Postischemic recovery of heart metabolism and function:role of mitochondrial fatty acid transfer［J］.J Appl Physiol，2000，89(1):111 －119.

［5］Longnus S L，Wambolt R B，Barr R L，et al.Regulation of myocardial fatty acid oxidation by substrate supply［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2001，281(4):H1561－1567.

［6］Labarthe F，Khairallah M，Bouchard B，et al.Fatty acid oxidation and its impact on response of spontaneously hypertensive rat hearts to an adrenergic stress:benefits of a medium － chain fatty acid［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，288(3):H1425 －1436.

［7］Allard M F，Parsons H L，Saeedi R，et al.AMPK and metabolic adaptation by the heart to pressure overload［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，292(1):H140－148.

［8］Schuler A M，Gower B A，Matern D，et al.Influence of dietary fatty acid chain－length on metabolic tolerance in mouse models of inherited defects in mitochondrial fatty acid beta － oxidation［J］.Mol Genet Metab，2004，83(4):322－329.

［9］Okere I C，McElfresh T A，Brunengraber D Z，et al.Dif-ferential effects of heptanoate and hexanoate on myocardial citric acid cycle intermediates following ischemiareperfusion［J］.J Appl Physiol，2006，100(1):76 －82.

［10］Finck B N，Han X，Courtois M，et al.A critical role for PPARalpha－mediated lipotoxicity in the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy:modulation by dietary fat content［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2003，100(3):1226－1231.

［11］Han J，Hamilton J A，Kirkland J L，et al.Medium －chain oil reduces fat mass and down－regulates expression of adipogenic genes in rats［J］.Obes Res，2003，11(6):734－744.

［12］Wein S，Wolffram S，Schrezenmeir J，et al.Medium －chain fatty acids ameliorate insulin resistance caused by high － fat diets in rats［J］.Diabetes Metab Res Rev，2009，25(2):185－194.

［13］Matsuo T，Matsuo M，Kasai M，et al.Effects of a liquid diet supplement containing structured medium－and long－chain triacylglycerols on bodyfat accumulation in healthy young subjects［J］.Asia Pac J Clin Nutr，2001，10(1):46－50.

［14］Takeuchi H，Kasai M，Taguchi N，et al.Effect of triacylglycerols containing medium－ and long－chain fatty acids on serum triacylglycerol levels and body fat in college athletes［J］.J Nutr Sci Vitaminol，2002，48(2):109－114.

［15］St－ Onge M P，Lamarche B，Mauger J F，et al.Consumption of a functional oil rich in phytosterols and medium－chain triglyceride oil improves plasma lipid profiles in men［J］.J Nutr，2003，133(6):1815 － 1820.

［16］Liu Y，Xue C，Zhang Y，et al.Triglyceride with medium－chain fatty acids increases the activity and expression of hormone－sensitive lipase in white adipose tissue of C57BL/6J mice［J］.Biosci Biotechnol Biochem，2011，75(10):1939－1944.

［17］Liu Y，Wang J，Zhang R，et al.A good response to oil with medium－ and long－chain fatty acids in body fat and blood lipid profiles of male hypertriglyceridemic subjects［J］.Asia Pac J Clin Nutr，2009，18(3):351 －358.

［18］Xue C，Liu Y，Wang J，et al.Chinese hypertriglycerideamic subjects of different ages responded differently to consuming oil with medium－ and long－chain fatty acids［J］.Biosci Biotechnol Biochem，2009，73(8):1711－1717.

［19］Xue C，Liu Y，Wang J，et al.Consumption of medium －and long－chain triacylglycerols decreases body fat and blood triglyceride in Chinese hypertriglyceridemic subjects［J］.Eur J Clin Nutr，2009，63(7):879 － 886.

［20］林 強，王 潔，薛長勇，等.中長鏈脂肪酸食用油對男性高三酰甘油血癥者血脂水平的影響［J］.武警醫(yī)學(xué)，2010，21(2):97 －99.

［21］Sigalet D L，Winkelaar G B，Smith L J.Determination of the route of medium－chain and long－chain fatty acid absorption by direct measurement in the rat［J］.JPEN J Parenter Enteral Nutr，1997，21(5):275 －278.

［22］Noguchi O，Takeuchi H，Kubota F，et al.Larger dietinduced thermogenesis and less body fat accumulation in rats fed medium－chain triacylglycerols than in those fed long － chain triacylglycerols［J］.J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo)，2002，48(6):524 －529.

［23］竹內(nèi)弘幸，青山敏明.中鎖脂肪酸の機能とその応用［J］.バイオサイエンスとインダストリ，2004，62:248－251.

［24］St－ Onge M P，Bosarge A.Weight－ loss diet that includes consumption of medium－chain triacylglycerol oil leads to a greater rate of weight and fat mass loss than does olive oil［J］.Am J Clin Nutr，2008，87(3):621 －626.

［25］Kasai M，Nosaka N，Maki H，et al.Effect of dietary medium－ and long－chain triacylglycerols(MLCT)on accumulation of body fat in healthy humans［J］.Asia Pac J Clin Nutr，2003，12(2):151 －160.

［26］Ruiz－ Sanz JI，Aldamiz－ Echevarria L，Arrizabalaga J，et al.Polyunsaturated fatty acid deficiency during dietary treatment of very long－chain acyl－CoA dehydrogenase deficiency.Rescue with soybean oil［J］.J Inherit Metab Dis，2001，24(4):493－503.

［27］Iemitsu M，Shimojo N，Maeda S，et al.The benefit of medium－chain triglyceride therapy on the cardiac function of SHRs is associated with a reversal of metabolic and signaling alterations［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，295(1):H136 －144.

［28］Ogawa A，Nosaka N，Kasai M，et al.Dietary medium －and long－chain triacylglycerols accelerate diet－induced thermogenesis in humans［J］.J Oleo Sci，2007，56(6):283－287.

R151.43

國家自然科學(xué)基金(81172667)

薛長勇，男，1962年出生。碩士，主任醫(yī)師。主要從事臨床營養(yǎng)治療。

100853 北京，解放軍總醫(yī)院營養(yǎng)科

(2012－07－13收稿 2012－08－27修回)

(責(zé)任編輯 尤偉杰)