葛榮媞 綜述 鄭 青 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種定植于胃黏膜的革蘭陰性桿菌。研究［1］顯示全世界約半數(shù)人口感染Hp。中國(guó)幽門螺桿菌科研協(xié)作組對(duì)全國(guó)19個(gè)省、市、自治區(qū)人群調(diào)查［2］表明，Hp的總感染率約為54.76%。大部分Hp感染者無明顯癥狀，10%可發(fā)生消化性潰瘍，1% ～3%可發(fā)生胃腺癌，0.1%可發(fā)生胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤，根除Hp是防治上述疾病的有效措施［3，4］。目前，根除Hp成為醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)問題，但Hp耐藥菌株的產(chǎn)生、抗生素相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致患者依從性差使Hp的根除療效明顯降低，給臨床治療帶來一定困難。

近年來，益生菌制劑的應(yīng)用為防治Hp感染提供了新思路，其不僅能提高Hp根除率，亦可改善胃腸道微生態(tài)環(huán)境、減少抗生素相關(guān)不良反應(yīng)，從而提高患者對(duì)Hp根除治療的依從性［5，6］。此外，益生菌制劑具有安全性高、不良反應(yīng)小、無耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，已成為當(dāng)今研究的重點(diǎn)。

一、Hp根除治療的現(xiàn)狀

Hp的理想根除率應(yīng)在90%以上［7］，而目前標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率已遠(yuǎn)低于MaastrichtⅢ共識(shí)意見提出的治療方案應(yīng)至少達(dá)到80%以上的根除率，且根除失敗率逐年升高［8］。

二、益生菌輔助根除Hp的臨床研究

一項(xiàng)Meta分析［6］納入意大利、捷克、波蘭、墨西哥的8項(xiàng)研究共1372例Hp感染患者，結(jié)果顯示乳酸桿菌聯(lián)合Hp三聯(lián)療法較單用三聯(lián)療法可顯著提高Hp根除率(82.26%對(duì)76.97%，P ＜0.05)，并可減少腹瀉、腹脹、味覺異常等不良反應(yīng)。另一項(xiàng)Meta分析［9］納入15項(xiàng)研究共1572例Hp感染患者，結(jié)果顯示益生菌聯(lián)合抗生素的 Hp根除率(88.53%)顯著高于單獨(dú)應(yīng)用抗生素(82.73%)，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低(5.0%對(duì) 24.3%，P ＜0.05)。Song等［10］將991例Hp感染患者隨機(jī)分為3組，分別給予7 d三聯(lián)療法、7 d三聯(lián)療法加用4周布拉酵母菌、7 d三聯(lián)療法加用4周胃黏膜保護(hù)劑，結(jié)果顯示三組的 Hp根除率分別為71.6%、80.0% 和82.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，且后兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率較前組明顯降低(P＜0.05)。Duman等［11］將389例消化性潰瘍或非潰瘍性消化不良患者分為14 d三聯(lián)療法聯(lián)用布拉酵母菌組和單用三聯(lián)療法組，結(jié)果顯示布拉酵母菌組的腹瀉發(fā)生率顯著減少(5.9%對(duì)11.5%，P＜0.05)，提示布拉酵母菌可有效預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉。趙保民等［12］對(duì)320例Hp感染患者采用以PPI為基礎(chǔ)的Hp根除方案加用嗜酸乳桿菌治療，結(jié)果顯示加用益生菌治療可顯著提高Hp根除率、縮短治療療程、減少抗生素用藥品種。而Cindoruk等［13］的研究顯示14 d三聯(lián)療法加用布拉酵母菌較單用14 d三聯(lián)療法的Hp根除率有所提高(71.0%對(duì)59.7%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

諸多臨床試驗(yàn)對(duì)益生菌抗Hp的根除率和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，但試驗(yàn)結(jié)果有所差異，可能與益生菌菌種不同有關(guān)。第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告［14］指出，某些微生態(tài)制劑可減輕或消除Hp根除治療導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡，但是否可提高Hp根除率有待進(jìn)一步研究。

三、益生菌提高Hp根除率的作用機(jī)制

1.短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)和細(xì)菌素:研究［15］表明益生菌及其代謝產(chǎn)物可抑制或殺滅Hp。益生菌抑制Hp生長(zhǎng)的物質(zhì)主要包括SCFAs和細(xì)菌素。SCFAs如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和乳酸等由益生菌代謝碳水化合物產(chǎn)生，其通過減弱尿素酶活性、降低胃內(nèi)pH值，抑制Hp在胃黏膜的定植生長(zhǎng)［16］。細(xì)菌素系由細(xì)菌產(chǎn)生的殺菌或抑菌物質(zhì)，對(duì)同種近緣菌株呈現(xiàn)狹窄的活性抑制譜［17］。研究［16，18］發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌、糞腸球菌、枯草芽孢桿菌、雙歧桿菌均可釋放抗Hp活性的細(xì)菌素，其抗Hp的作用依賴于細(xì)菌菌株種類和數(shù)量，此可能與臨床試驗(yàn)結(jié)果多樣性有關(guān)。

2.競(jìng)爭(zhēng)性黏附:Rokka等［19］研究了乳酸桿菌對(duì)Hp黏附胃腺癌細(xì)胞的影響，通過尿素酶實(shí)驗(yàn)檢測(cè)胃腺癌AGS細(xì)胞上黏附的Hp數(shù)量，發(fā)現(xiàn)活菌和死菌狀態(tài)的乳酸桿菌均能大量黏附于AGS細(xì)胞，顯著降低Hp的黏附密度，但死菌狀態(tài)的抑制能力低于活菌狀態(tài)。乳酸桿菌可與多種致病菌受體結(jié)合，抑制致病菌與胃黏膜上皮細(xì)胞黏附，推測(cè)乳酸桿菌對(duì)受體位點(diǎn)的非特異性阻斷可能是其抑制Hp的機(jī)制［20］。此外，Mukai等［21］的研究顯示，羅伊乳桿菌和Hp具有共同的糖脂特異性，可通過分泌黏附性因子結(jié)合于胃黏膜上皮細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制Hp的黏附。

3.抑制Hp感染的炎癥反應(yīng):細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(CagA)編碼的蛋白是Hp的重要致病因子，Ryan等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，唾液乳桿菌可通過抑制CagA蛋白表達(dá)，減少Hp誘導(dǎo)胃黏膜上皮細(xì)胞白細(xì)胞介素(IL)-8的分泌。Lee等［23］認(rèn)為益生菌通過阻斷核因子(NF)-κB核轉(zhuǎn)位;上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS)2或SOCS 3的表達(dá);活化STAT-1和STAT-3鈍化蛋白酪氨酸激酶2(JAK2)，從而抑制Hp感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。

4.減少不良反應(yīng)、提高患者依從性:益生菌制劑可通過改善腸道菌群失調(diào)減輕抗菌藥物導(dǎo)致的腹瀉、便秘等不良反應(yīng)，顯著提高患者對(duì)Hp根除治療的依從性，從而提高Hp根除率。研究［24］顯示，在三聯(lián)療法抗 Hp感染治療中，完成60%及其以上治療方案的患者的Hp根除率顯著高于完成60%以下治療方案的患者(96%對(duì)69%)，提示患者對(duì)治療的依從程度是成功根除Hp的重要因素。

四、臨床應(yīng)用面臨的問題

諸多臨床研究評(píng)價(jià)益生菌抗Hp的根除率和不良反應(yīng)發(fā)生率的結(jié)果不盡相同，此可能與益生菌菌種差異性有關(guān)。Tong等［25］通過Meta分析多種益生菌菌株聯(lián)合抗Hp治療的療效，結(jié)果顯示乳酸桿菌的作用最為顯著，其余益生菌作用有限。Chapman等［26］的研究顯示，與單一菌株相比，多菌株制劑聯(lián)合抗Hp治療的效果更為顯著，復(fù)合益生菌可綜合發(fā)揮不同菌株的特性，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。然而，一項(xiàng)意大利的研究［27］比較了幾種益生菌，結(jié)果顯示抗Hp治療的不良反應(yīng)發(fā)生率與益生菌菌種無關(guān)。此外，不同研究中應(yīng)用益生菌的療程有所差異，療程長(zhǎng)短與試驗(yàn)結(jié)果的關(guān)系尚未明確。同時(shí)，益生菌聯(lián)合常規(guī)抗Hp治療的時(shí)間點(diǎn)不同。如在根除療法之前、之后或同時(shí)使用亦會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果的差異。解決上述問題需進(jìn)行大樣本、多中心臨床試驗(yàn)深入研究。

長(zhǎng)期以來，益生菌由于較高的安全性被廣泛應(yīng)用，但研究［28］發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素或靜脈置管的患者服用釀酒酵母菌和布拉酵母菌有導(dǎo)致真菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期服用枯草芽孢桿菌存在導(dǎo)致膽管炎的風(fēng)險(xiǎn)［29］。因此，臨床上對(duì)于基礎(chǔ)疾病較重、免疫力低下、長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素、中央靜脈置管的患者給予益生菌治療時(shí)應(yīng)慎重考慮。

五、結(jié)語(yǔ)

益生菌用于抗Hp治療的有效性和安全性已得到諸多臨床研究的證實(shí)，其通過代謝產(chǎn)物、競(jìng)爭(zhēng)性黏附、抑制炎癥反應(yīng)等直接或間接途徑提高Hp根除率，對(duì)Hp相關(guān)疾病的防治具有重要意義。然而，目前益生菌在消化系統(tǒng)中的作用機(jī)制、生物學(xué)特性和行為尚未完全明確，在臨床應(yīng)用方面亦存在諸多問題，如益生菌菌株的選擇、治療劑量和療程以及如何與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用等，有待未來進(jìn)一步研究。

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