王欣欣 綜述，陳正堂審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院全軍腫瘤診治研究所，重慶400037）

世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測(cè)，到2025年，中國(guó)每年新增肺癌患者將達(dá)100萬(wàn)。肺癌將成為嚴(yán)重威脅中國(guó)居民生命健康的最大隱形“殺手”。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的80%～85%。臨床確診的NSCLC多處于進(jìn)展期（ⅢB、Ⅳ期），此類患者因癌細(xì)胞的血行播散及對(duì)放、化療耐受，治療頗為棘手，5年生存率不足5%。尋找積極有效的治療新手段迫在眉睫。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)和基因藥理學(xué)的不斷發(fā)展，各種新型化療藥物和靶向藥物相繼問(wèn)世。如何合理應(yīng)用這些藥物，以循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)制訂個(gè)體化的科學(xué)治療方案，是提高療效、延長(zhǎng)生存期的關(guān)鍵。本文就進(jìn)展期NSCLC內(nèi)科治療的若干進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 一線治療

對(duì)于70歲以下的Ⅳ期NSCLC患者，鉑類與第3代細(xì)胞毒藥物聯(lián)合化療是一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。目前，包括JMDB在內(nèi)的許多臨床試驗(yàn)研究了不同第3代細(xì)胞毒藥物與鉑類聯(lián)合化療的療效，發(fā)現(xiàn)順鉑／培美曲塞（CP）方案治療非鱗癌的療效優(yōu)于順鉑／吉西他濱（CG方案），其總生存期（OS），11.8個(gè)月vs 10.4個(gè)月（P＝0.005）且血液學(xué)毒性發(fā)生率更低［1］。2010版《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》推薦采用CP方案一線治療NSCLC，且明確指出CP方案不適用于鱗癌患者。在2010年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床研究結(jié)果顯示，與紫三醇（PC）聯(lián)合卡鉑相比，清蛋白結(jié)合紫三醇（nab－P）聯(lián)合卡鉑治療Ⅳ期NSCLC的總緩解率（ORR）和安全性更高，且對(duì)于鱗癌患者，nab－P的ORR較PC提高67%［2］。可見(jiàn)，不同組織類型的NSCLC對(duì)各種細(xì)胞毒藥物的反應(yīng)性可能不同，臨床應(yīng)根據(jù)患者的病理診斷選取最適合化療方案。

對(duì)于年齡在70歲以上且PS評(píng)分為0～2分的老年NSCLC患者，由于其對(duì)化療的耐受性較低，過(guò)去主張采用單藥化療方案。然而，新近研究證實(shí)，與單藥化療相比，紫三醇／卡鉑雙藥聯(lián)合方案可顯著提高OS和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），有望成為該類患者新的治療方案［3］。對(duì)于不能耐受鉑類藥物的患者，一些非鉑藥物的兩藥聯(lián)合方案如吉西他濱加多西他賽方案也有不錯(cuò)的療效［4］。

上述第3代細(xì)胞毒藥物（如紫三醇、吉西他濱）的出現(xiàn)，雖較大程度地提高了Ⅳ期NSCLC的生存期和生存率，但近年來(lái)NSCLC的化療已逐漸步入平臺(tái)期，而分子靶向藥物的出現(xiàn)為提高NSCLC療效帶來(lái)了新的希望。現(xiàn)已有不少臨床試驗(yàn)比較了靶向藥物與化療藥物在NSCLC一線治療中的療效。

Pirker等［5］研究入組1 125例初治ⅢB／Ⅳ期 NSCLC患者，給予順鉑／長(zhǎng)春瑞濱（CV）方案或CV聯(lián)合西妥昔單抗治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合西妥昔單抗治療組OS為11.3個(gè)月，1年生存率為47%，而化療組分別為10.1個(gè)月和42%。該研究首次證實(shí)了一線化療聯(lián)合抗EGFR靶向治療可明顯延長(zhǎng)NSCLC患者的OS。Sandler等［6］研究結(jié)果顯示，與單純紫杉醇／卡鉑化療相比，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇／卡鉑一線治療非鱗型晚期NSCLC，患者客觀緩解率（10%vs 27%，P＜0.01）顯著提高，PFS顯著延長(zhǎng)（4.5個(gè)月vs 6.4個(gè)月，P＜0.01），但是嚴(yán)重出血危險(xiǎn)（0.7%vs 4.4%，P＜0.01）增加。2010版《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》也建議采用貝伐單抗與紫杉醇／卡鉑聯(lián)合應(yīng)用于一線治療無(wú)出血史的晚期非鱗型NSCLC。

以上研究顯示靶向藥物聯(lián)合化療藥物一線治療NSCLC取得了較好的療效，那么，對(duì)于不能耐受一線化療的患者，是否可單獨(dú)采用靶向藥物作為一線治療方案呢？其療效又如何？

Mok等［7］研究結(jié)果顯示，吉非替尼組的1年P(guān)FS率顯著高于順鉑／紫三醇組（24.9%vs 6.7%，P＜0.05），且對(duì)于EGFR突變的患者吉非替尼治療的有效率明顯高于化療者（71.2%vs 47.3%），而EGFR野生型患者接受吉非替尼治療有效率僅1.1%，低于化療組的23.5%。此研究結(jié)果顯示，吉非替尼一線治療NSCLC較含鉑雙藥化療有效，且EGFR突變對(duì)吉非替尼一線治療NSCLC療效有較好的預(yù)測(cè)作用。

2010年ASCO年會(huì)上報(bào)道的TORCH研究結(jié)果顯示，一線吉西他濱加順鉑／二線厄洛替尼方案組的PFS和OS均較一線厄洛替尼／二線吉西他濱加順鉑方案組長(zhǎng)（5.7個(gè)月vs 2.2個(gè)月，P＜0.05；10.9個(gè)月vs 7.7個(gè)月，P＜0.05），厄洛替尼似乎應(yīng)作為二線而不是一線使用［8］。但實(shí)際上，仔細(xì)分析可發(fā)現(xiàn)，TORCH的研究對(duì)象是白種人群，而白種人90%以上的人群是EGFR野生型患者，無(wú)論一線還是二線使用靶向藥物，有效率均較低。因此，究竟一線還是二線使用靶向藥物取決于EGFR的突變狀態(tài)。對(duì)于野生型患者應(yīng)一線化療二線靶向治療，而對(duì)于突變型患者則應(yīng)一線靶向治療二線化療。最近更新的OPTIMAL研究數(shù)據(jù)也進(jìn)一步證明，厄洛替尼一線治療晚期EGFR突變的NSCLC患者較標(biāo)準(zhǔn)一線化療能夠顯著延長(zhǎng)PFS，而在分層分析中，不論年齡、性別、PS評(píng)分、疾病分期、組織學(xué)類型和吸煙狀況，厄洛替尼組的PFS均顯著獲益，且接受厄洛替尼治療的患者生活質(zhì)量顯著好于接受化療者［9］。

2 維持治療

進(jìn)展期NSCLC一線化療后是否應(yīng)繼續(xù)采用化療藥物或靶向藥物進(jìn)行維持治療是當(dāng)前肺癌治療中又一頗具爭(zhēng)議的問(wèn)題。而在維持治療中，是繼續(xù)采用一線有效藥物延緩腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展，還是換用非交叉耐藥的二線藥物推遲腫瘤細(xì)胞耐藥的發(fā)生更是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。

一項(xiàng)研究表明，培美曲塞維持治療療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)入組663例經(jīng)過(guò)4個(gè)周期含鉑化療后無(wú)進(jìn)展的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，隨機(jī)采用培美曲塞或安慰劑進(jìn)行維持治療。結(jié)果顯示，培美曲塞組較安慰劑組OS顯著延長(zhǎng)（13.4個(gè)月vs 10.6個(gè)月，P＝0.012）。分層分析顯示，在非鱗癌組中，培美曲塞OS顯著延長(zhǎng)（15.5個(gè)月vs 10.3個(gè)月，P＝0.002），而鱗癌組培美曲塞與安慰劑組的OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［10］。據(jù)此，美國(guó)FDA已通過(guò)培美曲塞作為4個(gè)一線含鉑雙藥化療后無(wú)進(jìn)展的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的維持治療方案。Ciuleanu等［11］研究結(jié)果也證實(shí)培美曲塞維持治療可使患者PFS延長(zhǎng)65%，患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%，且非鱗癌患者的可有更多的臨床獲益（OS，15.5個(gè)月vs 10.3個(gè)月）。2010年版《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》更是明確指出針對(duì)非鱗癌患者培美曲塞可作為維持治療方案（2B類推薦）。而最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)培美曲塞組較安慰劑組的PFS顯著延長(zhǎng)（4.5個(gè)月 vs 2.6個(gè)月；HR：0.44，CI：0.36～0.55，P＜0.01），OS也顯著延長(zhǎng)（15.5個(gè)月vs 10.3個(gè)月；HR：0.70，CI：0.56～0.88，P＝0.002）［12］。

關(guān)于單藥化療作為維持治療的療效，2010的ASCO年會(huì)上，Belani等［13］報(bào)道了一項(xiàng)比較一線吉西他濱加卡鉑化療后吉西他濱維持治療對(duì)比最佳支持治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，維持治療組和最佳支持治療組的中位PFS分別為3.9個(gè)月和3.8個(gè)月，中位OS分別為8.0個(gè)月和9.3個(gè)月（P＝0.84，HR＝0.97，95%CI：0.72～1.30）。可見(jiàn)，單藥化療維持治療并非都能成功。晚期NSCLC維持治療之辨，由于一線化療后患者的PS狀態(tài)較差，對(duì)于繼續(xù)化療的耐受也降低，那么作為安全性高、毒性及不良反應(yīng)小的靶向藥物是否能夠替代化療藥物成為NSCLC新的維持治療方案呢？新近一些研究提供了靶向藥物維持治療的臨床療效分析結(jié)果。

2009年ASCO年會(huì)上，Miller等［14］報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于厄洛替尼維持治療的Ⅲ期臨床研究（ATLAS研究），該研究納入768例經(jīng)4個(gè)周期貝伐單抗加化療后疾病穩(wěn)定的ⅢB／Ⅳ期NSCLC患者，隨機(jī)給予貝伐單抗加厄洛替尼或貝伐單抗加安慰劑治療。結(jié)果顯示，厄洛替尼組患者的PFS明顯優(yōu)于安慰劑組（4.8個(gè)月vs 3.7個(gè)月，P＝0.001 2）。2010年的ASCO年會(huì)上，Kabbinavar等［15］報(bào)道了ATLAS最新的研究結(jié)果，厄洛替尼組患者的OS明顯優(yōu)于安慰劑組（15.9個(gè)月vs 13.9個(gè)月，HR＝0.90，95%CI：0.74～1.09，P＝0.268 6）。

意大利學(xué)者Cappuzzo等［16］的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（SATURN研究）顯示，厄洛替尼維持治療組所有的患者均有PFS獲益；分層分析顯示，EGFR突變型患者使用厄洛替尼維持治療較安慰劑組更能明顯延長(zhǎng)患者的PFS（12.3周vs 11.2周）。因此，選擇優(yōu)勢(shì)人群進(jìn)行靶向維持治療是提高療效的前提。

日本的Takeda等［17］研究比較了6周期含鉑雙藥方案和3周期含鉑雙藥方案加吉非替尼治療進(jìn)展期NSCLC的療效。結(jié)果顯示，吉非替尼治療組PFS明顯延長(zhǎng)（HR＝0.68；95%CI：0.57～0.80；P＜0.001），OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝0.86；95%CI：0.72～1.03；P＝0.11），而在亞組分析中，吉非替尼治療組OS顯著長(zhǎng)于化療組（HR＝0.79；95%CI：0.65～0.98，P＝0.03）?？梢?jiàn)，吉非替尼作為維持治療具有光明前景，尤其是對(duì)于腺癌患者。今年的ASCO大會(huì)報(bào)道的INFORM研究數(shù)據(jù)也顯示吉非替尼較安慰劑更能延長(zhǎng)EGFR突變患者的PFS，且耐受性較好。

3 二線治療

經(jīng)一線治療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期NSCLC患者，需要進(jìn)行二線治療。常用的二線藥物包括培美曲塞、多西他賽、厄洛替尼或吉非替尼。早期臨床研究證實(shí)，多西他賽可延長(zhǎng)患者生存期，改善患者生活質(zhì)量［18］，而培美曲塞的療效與多西他賽類似，且不良反應(yīng)較輕［19］。最近報(bào)道的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了長(zhǎng)春氟寧（vinflunine）和多西他賽二線治療含鉑化療后NSCLC的療效。研究入組551例患者，采用長(zhǎng)春氟寧或多西他賽治療直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。結(jié)果顯示，兩組的中位PFS均為2.3個(gè)月，中位OS分別為6.2個(gè)月和7.2個(gè)月（HR：0.973；95%CI：0.805～1.176），二者的療效相當(dāng)。此外，長(zhǎng)春氟寧不良反應(yīng)的發(fā)生率稍高于多西他賽，但這些反應(yīng)都是較易處理的，因而研究者認(rèn)為長(zhǎng)春氟寧可作為NSCLC的又一種二線化療藥物［20］。

近年來(lái)，靶向藥物作為NSCLC的二線治療的研究也較多。ISEL研究對(duì)吉非替尼治療晚期NSCLC的療效進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，吉非替尼可延長(zhǎng)非吸煙、腺癌和亞裔患者的中位生存時(shí)間，其有效率也較安慰劑組高。隨后，ISTANA研究也比較了吉非替尼與多西他賽二線治療進(jìn)展期NSCLC的療效。結(jié)果顯示，吉非替尼組和多西他賽組的6個(gè)月PFS率分別為32%和13%（HR＝0.729，P＝0.044 1）。盡管兩組OS尚未達(dá)顯著差異，但初步分析提示吉非替尼組有優(yōu)于多西他賽組的趨勢(shì)。安全性和耐受性方面，吉非替尼組3／4級(jí)不良事件或嚴(yán)重不良事件發(fā)生率均低于多西他賽組。2009版的《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》已將吉非替尼列為Ⅳ期NSCLC患者的二線治療藥物。而研究顯示，厄洛替尼可有效延長(zhǎng)晚期進(jìn)展期NSCLC患者總生存期（6.7個(gè)月vs 4.7個(gè)月，P＝0.001），且最近來(lái)自臺(tái)灣的5家研究中心回顧性分析了厄洛替尼和吉非替尼治療NSCLC的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，厄洛替尼組患者的PFS和OS均較吉非替尼組長(zhǎng)（4.6個(gè)月vs 3.6個(gè)月，P＜0.05；10.7個(gè)月vs 9.6個(gè)月，P＜0.05），且腺癌患者獲益更顯著［21］?？梢?jiàn)，厄洛替尼有望成為進(jìn)展期肺腺癌患者優(yōu)勢(shì)二線治療靶向藥物。

ZEAL研究是一項(xiàng)比較范德他尼聯(lián)合培美曲塞用于晚期NSCLC二線治療療效的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究［22］。研究入組534例患者，隨機(jī)給予范德他尼聯(lián)合培美曲塞或安慰劑聯(lián)合培美曲塞治療。結(jié)果顯示，范德他尼聯(lián)合培美曲塞組與安慰劑組相比，兩者的PFS和OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但范德他尼聯(lián)合培美曲塞組緩解率較高（19.1%vs 7.9%，P＜0.01），同時(shí)皮疹、腹瀉、高血壓的發(fā)生率也較高。而來(lái)自ZODIAC研究的最新結(jié)果顯示，范德他尼聯(lián)合多西他賽卻可顯著延長(zhǎng)患者的PFS（4.0個(gè)月vs 3.2個(gè)月，P＜0.01）［23］。

綜合以上研究，考慮到療效、耐受性以及治療的方便性和效價(jià)比，在晚期NSCLC二線治療中可優(yōu)先選擇靶向藥物，然而昂貴的費(fèi)用卻讓患者望而卻步。但一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的厄洛替尼與多西他賽經(jīng)濟(jì)效益比較分析卻顯示，對(duì)于進(jìn)展期NSCLC的二線治療，與多西他賽相比，使用厄洛替尼可為患者節(jié)省約226英鎊［24］。因此，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來(lái)講，分子靶向藥物是進(jìn)展期NSCLC二線治療的明智選擇。此外，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向藥物?？颂婺嶙鳛橥砥贜SCLC二線用藥的療效與吉非替尼相當(dāng)，且耐受性更好，價(jià)格實(shí)惠，勢(shì)必成為國(guó)人晚期NSCLC二線治療的首選藥物［25］。

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