劉英 梁秋娜 林英

粒細(xì)胞缺乏癥研究進(jìn)展

劉英 梁秋娜 林英

粒細(xì)胞缺乏;致病因素;治療方法

1 致病因素

1.1 藥物引起的粒缺 引起的粒細(xì)胞缺乏癥的致病因素中，除患者原患的疾病可引起白細(xì)胞減少外，還以藥物引起的粒細(xì)胞缺乏最為常見［1－3］。引起粒細(xì)胞缺乏的藥物，其作用機(jī)制尚未完全明確，可能存在的因素:(1)免疫介導(dǎo)機(jī)制:①藥物作為半抗原附著于血液白細(xì)胞表面，形成復(fù)合物，誘導(dǎo)抗復(fù)合物抗體，巨噬細(xì)胞將抗體的有形成分吞噬。②藥物作為半抗原與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，吸附在血液有形成分表面，激活補(bǔ)體，使該有形成分破壞，如青霉素、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、磺胺類、非甾體類抗炎藥等。(2)骨髓毒性(劑量依賴性)抑制作用:如兩性霉素B，更昔洛韋及抗腫瘤藥物等?；蚨呒娑兄?，如氯霉素、抗甲狀腺、抗結(jié)核等藥物。除此之外，頭孢菌素類抗生素，土霉素，亞胺培南;抗精神藥物(如氯氮平，氯丙嗪等);抗心律失常藥(如普奈洛爾、奎尼丁等);口服降糖藥(如氯磺丁脲、甲苯磺丁脲等);西咪替丁，潑尼松龍等也會引起粒缺，其作用機(jī)制不明。在應(yīng)用這些藥物時，應(yīng)注意檢查血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)異常，及時治療。

1.2 病毒感染引起粒缺 病毒感染引起的中性粒細(xì)胞減少的機(jī)制復(fù)雜多樣，不同的病毒其作用程度、途徑各異。(1)病毒感染的早期主要為直接損害骨髓，即抑制骨髓粒系增殖，分化，成熟，以及抑制造血的負(fù)性調(diào)控因子如 TNF-α、TGF-β 等［4］。(2)病毒感染的晚期以免疫介導(dǎo)損傷為主，如特異性抗中性粒細(xì)胞抗體，免疫復(fù)合物和補(bǔ)體系統(tǒng)激活等。而中性粒細(xì)胞功能異常，凋亡加速，均可發(fā)生在病毒感染早期或晚期［5］。

1.3 粒細(xì)胞成熟障礙 細(xì)胞形成的過程，如果缺乏某種元素，會影響DNA合成，雖然骨髓造血活躍，但是細(xì)胞成熟停滯而被破壞于骨髓內(nèi)，從而導(dǎo)致粒細(xì)胞減少。某些先天性粒缺、急性非淋巴細(xì)胞白血病、骨髓異常增生綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等也存在著粒細(xì)胞成熟障礙。

1.4 周圍循環(huán)粒細(xì)胞分布異常 中性粒細(xì)胞在骨髓形成后再進(jìn)入血管內(nèi)，但僅有1/2隨血液循環(huán)(循環(huán)池)，另外1/2緊貼于毛細(xì)血管和毛細(xì)管后小靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞(邊緣池)，不隨血流循環(huán)，故不能在白細(xì)胞計數(shù)時被檢測到。如邊緣池內(nèi)粒細(xì)胞量相對大量增加時可造成假性粒細(xì)胞減少，此時粒細(xì)胞的生成和利用均正常。另外全身感染及過敏反應(yīng)時也可引起反應(yīng)性的獲得性假性粒細(xì)胞缺乏癥。

1.5 血管外組織內(nèi)的粒細(xì)胞需求增加 當(dāng)消耗加速時，粒細(xì)胞在血管內(nèi)一般僅數(shù)小時便移游至血管外而進(jìn)入組織，執(zhí)行其防御及消除“廢物”的功能，1～2 d死亡。嚴(yán)重感染時機(jī)體對正常體液刺激缺乏足夠的反應(yīng)，同時中性粒細(xì)胞上一些白細(xì)胞黏附分子與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附分子被炎性介質(zhì)所激活，使白細(xì)胞易于黏附于血管壁并穿越內(nèi)皮細(xì)胞遷移至組織，最終導(dǎo)致血液內(nèi)出現(xiàn)短暫的粒細(xì)胞減少癥。

1.6 化學(xué)毒物及放射線 化學(xué)物苯及其衍生物，二硝基酚，砷，鉍等對造血干細(xì)胞有毒性作用。X射線、Y射線和中子能直接損傷造血干細(xì)胞和骨髓，造成急慢性放射損害，出現(xiàn)粒細(xì)胞減少甚至缺乏。

1.7 異常細(xì)胞浸潤骨髓 癌腫骨髓轉(zhuǎn)移、造血系統(tǒng)發(fā)生惡性病變、骨髓纖維化等可造成骨髓造血功能衰竭，從而引起粒細(xì)胞缺乏。

2 治療方法

在最短時間內(nèi)提升粒細(xì)胞數(shù)量和防治感染是治療粒缺的關(guān)鍵。因此，臨床上常應(yīng)用一些快速促粒細(xì)胞生長和抗菌的藥物來治療粒缺。

2.1 升白細(xì)胞藥 臨床常用的升白細(xì)胞藥有利血生、鯊肝醇、維生素B4、輔酶A、碳酸鋰、肌苷、脫氧核糖核酸、腎上腺皮質(zhì)激素等。對抗腫瘤藥物導(dǎo)致粒缺，用維生素B4、鯊肝醇、肌苷、脫氧核糖核酸、康立龍等治療可取得較好的療效;對于甲亢合并粒細(xì)胞減少，碳酸鋰既可以抑制甲狀腺功能，又可以刺激骨髓粒細(xì)胞生成，但需要監(jiān)測體內(nèi)鋰離子濃度［1］;對于免疫介導(dǎo)的粒細(xì)胞減少，腎上腺皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血功能，使血液中的粒細(xì)胞增多，而且腎上腺皮質(zhì)激素對于多個環(huán)節(jié)具有抑制作用，包括抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原;阻礙淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，破壞淋巴細(xì)胞;干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T淋巴細(xì)胞誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集等。小劑量主要抑制細(xì)胞免疫，大劑量可以抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞，減少抗體生成，抑制體液免疫，抑制抗原抗體的反應(yīng)。

2.2 集落刺激因子(CSF)CSF是一種多潛能的造血細(xì)胞生長因子，用于預(yù)防化療后粒細(xì)胞減少的CSF主要是粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)。兩者作用機(jī)制有差異，根據(jù)患者的病情需要，選擇合適的CSF，可快速升高粒細(xì)胞數(shù)量。

2.2.1 G-CSF:G-CSF的主要作用機(jī)制為:刺激骨髓CFUG向成熟粒細(xì)胞分化增殖;促進(jìn)骨髓成熟粒細(xì)胞向外周血釋放［1］。G-CSF還具有對人粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，成纖維細(xì)胞的趨化作用［6］。G-CSF能選擇性地作用于粒系，促進(jìn)其增殖分化，并可增加粒系終末分化細(xì)胞的功能。

2.2.2 GM-CSF:GM-CSF是一種有光譜效應(yīng)的生長因子，在調(diào)節(jié)造血和白細(xì)胞功能中有著重要作用。其作用機(jī)制:促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞較早階段的CFU-GM增殖分化;促進(jìn)粒系統(tǒng)和單核巨噬細(xì)胞的增殖，使外周血粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞明顯增加;激活成熟粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的功能［6］。GM-CSF能提高機(jī)體抗感染和抗腫瘤能力，減少白細(xì)胞減少時并發(fā)感染的風(fēng)險，但在應(yīng)用過程中，應(yīng)定期每周監(jiān)測血常規(guī)2次，特別是中性粒細(xì)胞數(shù)的變化，不應(yīng)過早終止治療。

2.3 粒細(xì)胞輸注 粒細(xì)胞輸注因其價格昂貴，壽命短，劑量大，含量不穩(wěn)定，物化性質(zhì)不穩(wěn)定，且過敏患者可產(chǎn)生白細(xì)胞抗體，可致發(fā)熱、病毒感染、肺毒性等多種因素，故不作為常規(guī)治療，但對于嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥感染患者，特別是真菌感染患者，粒細(xì)胞輸注仍有一定作用。研究表明，聯(lián)合應(yīng)用G-CSF與糖皮質(zhì)激素可進(jìn)一步提高分離的粒細(xì)胞數(shù)量，且應(yīng)用G-CSF為基礎(chǔ)的動員方案是安全有效的，對于供體和受體其不良反應(yīng)均較小，由此采集的粒細(xì)胞已能有效保存大于24 h［7］，故粒細(xì)胞輸注的使用重新受到重視。

2.4 抗菌藥物的應(yīng)用

2.4.1 抗細(xì)菌藥物的應(yīng)用:粒細(xì)胞缺乏并發(fā)感染的幾率很高，粒缺患者80%以上均并發(fā)感染，其中細(xì)菌致感染率最高。因此，抗生素的應(yīng)用很重要，常與CSF聯(lián)合應(yīng)用。粒缺并未出現(xiàn)感染時，常應(yīng)用一些喹諾酮類(如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等)單藥或聯(lián)合二、三代頭孢菌素等預(yù)防感染，但是預(yù)防性使用抗生素可使耐藥菌感染的危險性增加，粒缺患者不主張常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，僅限于少數(shù)高?；颊撸?］。而當(dāng)出現(xiàn)感染癥狀、炎癥等時，在使用抗菌藥物前，應(yīng)取標(biāo)本做細(xì)菌培養(yǎng)，以縮小懷疑病原菌范圍。如果細(xì)菌培養(yǎng)陽性，則根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。如果細(xì)菌培養(yǎng)陰性，一般需再次培養(yǎng)，但由于細(xì)菌培養(yǎng)最短需要2～3 d，而在2～3 d內(nèi)患者常死于不能控制的敗血癥，此時，經(jīng)驗用藥尤為重要。其治療應(yīng)遵循“廣譜，高效，足量”原則，根據(jù)人體不同部位引起感染的細(xì)菌不同，從而選擇殺菌性抗生素靜脈應(yīng)用。粒細(xì)胞缺乏并發(fā)感染以革蘭陰性桿菌較常見，但由于靜脈導(dǎo)管的廣泛應(yīng)用，大劑量化療藥物所致的黏膜損傷及大量抗革蘭陰性桿菌藥物的應(yīng)用等因素，革蘭陽性球菌呈明顯增多趨勢。國外報道中性粒缺并發(fā)感染的主要致病菌(＞60%)為革蘭陽性球菌［9－11］，但國內(nèi)報道革蘭陰性桿菌仍是主要致病菌［12，13］。因此經(jīng)驗性用藥應(yīng)根據(jù)本院致病菌分布特點及耐藥情況，選擇廣譜抗菌藥物，兼顧革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，足量足療程［14］。β-內(nèi)酰胺類(常用有哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦，頭孢他啶等)作為經(jīng)驗性廣譜抗菌藥物，常與氨基糖苷類或氟喹諾酮聯(lián)合應(yīng)用，但氨基糖苷類存在耳毒性和腎毒性，因此使用氨基糖苷類時要仔細(xì)觀察患者聽力與檢查腎功能的變化，有條件的醫(yī)院還應(yīng)測試患者體內(nèi)的血藥濃度。氨基糖苷類+抗銅綠假單胞菌青霉素(如哌拉西林、替卡西林、羧芐西林等)+β-內(nèi)酰酶抑制劑也常聯(lián)合應(yīng)用于抗包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的革蘭陰性桿菌。對于革蘭陽性菌常用青霉素，青霉素過敏者可選擇克林霉素。第4代頭孢菌素對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較強(qiáng)作用，可作單藥應(yīng)用。泰能(亞胺培南-西司他丁)等碳青霉烯類抗菌藥，對多種細(xì)菌聯(lián)合感染和需氧菌、厭氧菌的混合感染菌均敏感，常用作確定感染菌前的治療，但當(dāng)機(jī)體有下列指征:導(dǎo)管感染、化療產(chǎn)生持續(xù)性黏膜損害，發(fā)熱前用過喹諾酮預(yù)防者，對青霉素或頭孢類菌素抵抗的肺炎雙球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，血培養(yǎng)格蘭陽性菌陽性而細(xì)菌敏感性未定者，低血壓或有心功能不全者，常用萬古霉素加1～2種藥物，如萬古霉素+泰能，萬古霉素+妥布霉素+氧哌嗪青霉素，萬古霉素+頭孢他啶［15］，較廣譜安全。

2.4.2 抗真菌藥物的應(yīng)用:廣譜抗生素治療5～7 d后，如果患者仍有發(fā)熱，應(yīng)考慮真菌感染。吡咯類抗真菌藥(如酮康唑，氟康唑，伊曲康唑等)與真菌細(xì)胞色素p450酶結(jié)合，導(dǎo)致膜通透性增加，抑制細(xì)胞生長。氟康唑安全性好，應(yīng)用較廣泛，但對部分假絲酵母菌和曲霉菌無效。伊曲康唑?qū)η咕饔幂^好［16－18］。兩性霉素B抗菌譜廣，可用于全身真菌感染，但其耐受性差，腎毒性強(qiáng)限制了它的使用。脂溶性兩性霉素B作為兩性霉素B的代替品，其生物利用度高，耐受性好，腎毒性小，腦脊液濃度高，臨床也較常應(yīng)用。卡泊芬凈為棘白霉素類抗真菌藥，可以抑制真菌細(xì)胞壁上β-1，3葡聚酶的合成，在體外有抗假絲酵母菌和曲霉菌的能力，患者可每天1次用藥，耐受性好［17］，是較理想的抗真菌藥。

2.5 血漿置換 化療藥物引起的骨髓抑制可用血漿置換治療，用血漿置換治療腫瘤患者化療和放療后引起骨髓毒性粒細(xì)胞缺乏癥，取得顯著療效，反應(yīng)良好［19］。血漿置換治療粒缺的方法，臨床應(yīng)用較少，但可以根據(jù)病情考慮使用該法治療粒缺。

3 討論

導(dǎo)致粒缺的原因有多種，最主要是藥物引起的粒缺癥，如常見的有抗腫瘤及抗甲狀腺功能亢進(jìn)等藥物。因此，應(yīng)用某些可致粒缺的藥物時應(yīng)該注意血常規(guī)的監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)異常，及時對癥治療，減少其并發(fā)癥的出現(xiàn)。射線輻射也是導(dǎo)致粒缺的原因之一，某些必須接近輻射原工作的人群，工作中必須具有防護(hù)措施，才可降低粒缺的發(fā)生率。而疾病或先天缺陷導(dǎo)致的粒缺，應(yīng)當(dāng)積極治療原發(fā)病，盡快恢復(fù)粒細(xì)胞數(shù)量，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

治療粒缺的方法，最關(guān)鍵是升高粒細(xì)胞數(shù)量和抗感染。升白細(xì)胞藥用于各種原因引起的白細(xì)胞減少，常與可導(dǎo)致粒缺的藥物合用，降低白細(xì)胞減少的發(fā)生率。集落刺激因子因高效、經(jīng)濟(jì)、成功率高等優(yōu)點，臨床廣泛用于治療粒缺。粒細(xì)胞輸注即外源性增加機(jī)體粒細(xì)胞數(shù)量，對某些急重粒缺的急救，可解燃眉之急，但因其價格昂貴，安全性低等因素，臨床不常應(yīng)用。血漿置換法，目前研究不多，難度大等，應(yīng)用較少。腎上腺皮質(zhì)激素通過免疫抑制途徑降低粒細(xì)胞減少的程度，適用于免疫介導(dǎo)的粒缺癥。但粒缺并發(fā)感染后常會發(fā)生炎癥，炎癥是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，腎上腺皮質(zhì)激素能抗炎、抗免疫，而不能抗病原體，若使用不當(dāng)可降低機(jī)體防御功能，致感染擴(kuò)散，病情加重，所以使用腎上腺皮質(zhì)激素治療粒缺時應(yīng)謹(jǐn)慎，尤其對于已感染的患者。選用的抗菌藥物應(yīng)對致病菌敏感，盡快清除病原菌，根據(jù)不同感染部位定值菌不同，選用可能敏感的抗菌藥物。多種不明致病菌感染時，選用抗菌譜廣的抗菌藥物單藥或多藥聯(lián)用，以達(dá)高效殺菌的目的?？咕幬锸褂貌划?dāng)，可增加細(xì)菌耐藥，因此，抗菌藥物應(yīng)該循環(huán)式、降階梯式、多樣性使用，同時，在適當(dāng)?shù)臅r間使用，選擇適當(dāng)?shù)膭┝恳材軠p少耐藥菌的出現(xiàn)?？咕幬锊黄鹦r，可考慮使用抗真菌藥物。因此快速提升患者體內(nèi)粒細(xì)胞數(shù)，全面、快速抗感染，減少敗血癥，膿毒血癥等嚴(yán)重癥狀的發(fā)生，是降低患者病死率的關(guān)鍵。

隨著醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展和醫(yī)療研究的不斷突破，許多引起粒缺原因已被證實，治療粒缺的成功率也大大提高。但是許多導(dǎo)致粒缺的因素仍然未知，治療粒缺的新方法和減少粒缺發(fā)生機(jī)率等還非常嚴(yán)峻，一切理想的措施仍有待于我們?nèi)ヌ接憽?/p>

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R 557.3

A

1002－7386(2012)01－0108－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2012.01.061

533000 廣西壯族自治區(qū)百色市人民醫(yī)院藥劑科(劉英、林英);江西中醫(yī)學(xué)院2007級藥學(xué)本科生(梁秋娜)

粒細(xì)胞缺乏癥(粒缺)，是指外周血白細(xì)胞計數(shù)持續(xù)低于2.0×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值低于0.5×109/L。中性粒細(xì)胞低于0.5×109/L時具有很大的感染危險性，臨床上常出現(xiàn)高熱、畏寒、咽痛、頜下及頸部淋巴結(jié)腫大、壓痛等癥狀，以及由于繼發(fā)感染而引起化膿性扁桃體炎、口腔黏膜和咽峽部潰瘍、肺炎、尿路感染，甚至膿毒血癥或敗血癥。粒缺發(fā)病急促，病死率很高，達(dá)60% ～80%［1］。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和新藥的開發(fā)，粒細(xì)胞缺乏癥及并發(fā)癥的治療已經(jīng)有了很大進(jìn)展。但是，致病因素的改變，病原體對抗生素耐藥等一系列問題的出現(xiàn)，粒缺及其并發(fā)癥依然困擾著不少患者。本文從常見的導(dǎo)致粒缺因素和治療粒缺的方法等方面進(jìn)行闡述，為臨床用藥提供參考。

2011－10－18)