史曉飛，姜宏衛(wèi)，武新峰，付建斌

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease)是新近剛被認識和關注的一種疾病，累及多器官或組織，臨床主要是胰腺、淚腺、唾液腺、后腹膜、膽道、腎臟、甲狀腺及垂體等器官和組織出現(xiàn)慢性炎癥性病變，并且有血清IgG4水平升高、組織大量IgG4陽性漿細胞浸潤的特點。國內(nèi)相關病案鮮有報道，該病臨床癥狀異質，極易誤診或漏診。因此，本文對我院近期確診的2例IgG4相關性疾病的臨床特征、實驗室檢查及治療進行分析并復習相關文獻，以引起臨床醫(yī)師重視。

1 臨床資料

病例1，男，48歲，以間斷顏面部浮腫、下頜腫脹2 a，加重9個月為主訴入院。2009年5月無誘因出現(xiàn)顏面部浮腫，雙上瞼腫脹略重，并有下頜、頸部腫大，伴聲音嘶啞，氣促，多汗，四肢皮膚腫脹、增厚。在當?shù)蒯t(yī)院內(nèi)分泌科查FT3、FT4偏低、TSH升高，垂體MRI未見明顯異常，診斷甲狀腺功能減退癥，給予優(yōu)甲樂50 μg/d，上述癥狀減輕，復查甲狀腺功能正常。2010年10月出現(xiàn)雙上瞼高度腫脹，局部皮膚發(fā)紅，下頜腫脹加重，伴眼干、口干，就診眼科查眼眶CT提示淚腺腫大，短期應用潑尼松30 mg/d治療，顏面部腫脹明顯好轉，但停藥即復發(fā)，遂間斷應用激素治療。入院前1個月癥狀再發(fā)，來我院口腔科查下頜MRI提示雙側頜下腺、舌下腺增大，入院行左頜下腺切除并做病理檢查提示涎腺組織慢性炎癥，淋巴組織增生伴淋巴濾泡形成，疑為干燥綜合征并甲狀腺功能減退轉入我科。查體：皮膚黏膜無皮疹，淺表淋巴結未觸及腫大，雙上眼瞼腫脹、皮膚暗紅色，雙眼上視受限，余各方向運動及邊，粗測視力、視野正常，結膜充血，鞏膜無黃染，右側頜下可觸及質韌腫物，左側下頜角有一約3 cm縫合切口，口腔黏膜干燥，無齲齒，甲狀腺右葉Ⅰ度腫大，質軟無壓痛。心肺、腹(-)，各關節(jié)無紅腫、壓痛，面部雙側痛、觸覺對稱，伸舌居中，四肢肌力，肌張力正常，生理反射可引出。轉入后完善檢查：血、尿常規(guī)(-)；肝、腎功、電解質、血糖(-)，血淀粉酶正常；腫瘤標記物(-)；TSH、FT3、FT4(-)，TPO-Ab陽性，TG-Ab(-)；胰島素抗體IAA、ICA、GAD(-)；垂體激素大致正常；免疫學ANA、抗ds-DNA、抗ENA、ANCA(-)，ESR 6mm/h，CRP 7.54 mg/L，蛋白電泳(-)，IgA、IgG、IgM(-)，補體C3、C4(-)，IgG亞類IgG4 4 780(正常值80～1 400 mg/L)明顯升高。腹部彩超示胰腺回聲增粗，余未見異常。全腹部增強CT示：①左側腎盂、左側上中段輸尿管管壁不均勻增厚，其周圍脂肪間隙內(nèi)多發(fā)條索樣滲出影，邊緣毛糙，考慮慢性炎性改變可能。②腸系膜上動靜脈周圍稍高密度影包繞改變，提示纖維化征像；眼科檢查提示干眼癥；唇腺活檢示唇腺小葉結構不清晰，間質大量淋巴細胞漿細胞浸潤。結合臨床與實驗室檢查確診為IgG4相關性疾病并腹膜后纖維化、淚腺及唾液腺炎(米庫利茲病)，此外因患者拒絕行甲狀腺穿刺活檢，不排除合并自身免疫性甲狀腺炎可能。治療上給予潑尼松50 mg/d、環(huán)磷酰胺片50 mg/d、他莫昔芬片20 mg/d，1個月后眼瞼、下頜腫脹明顯消退，激素規(guī)律減量，優(yōu)甲樂減至25 μg/d；3個月后復查腹部CT左腎盂、左側上中段輸尿管周圍條索影、腸系膜上動靜脈周圍軟組織高密度影均較前縮小；復查TSH偏低，F(xiàn)T3、FT4(-)，遂停用優(yōu)甲樂。目前病情穩(wěn)定繼續(xù)隨訪。

病例2，男，35歲，以間斷頸部、面頰部腫6 a，加重伴雙上瞼腫2個月為主訴入院。2005年6月自覺右側頸部腫大并可觸及數(shù)枚黃豆大小結節(jié)，無疼痛、發(fā)熱。當?shù)夭锽超提示：甲狀腺稍腫大，頸部多發(fā)淋巴結腫大，后行淋巴結活檢病理示慢性炎癥性病變，TSH、T3、T4正常，未再診治。2008年11月出現(xiàn)下頜部腫脹，局部皮膚無異常，在當?shù)蒯t(yī)院抗感染治療無效，給予潑尼松10 mg/d治療半月，腫脹明顯縮小，遂停用激素，但停藥即反復，自行服用潑尼松治療。入院前2個月又出現(xiàn)雙上眼瞼腫，伴畏光、流淚，下頜腫脹加重，當?shù)蒯t(yī)院行下頜腫物活檢提示淋巴組織增生伴淋巴濾泡形成，后逐漸出現(xiàn)雙側面頰部腫，左頸部淋巴結腫大，當?shù)蒯t(yī)院MRI示雙側頜面部皮下軟組織彌漫增生，雙側頜下、頸部多發(fā)腫大淋巴結，為進一步診治來我院。查體：雙頰部、下頜均可及質韌腫物，無壓痛，雙側頸部多發(fā)腫大淋巴結，質韌，活動度差，無壓痛。雙上眼瞼腫脹，皮膚暗紅色，雙眼上視受限?？谇火つo出血、潰瘍，雙扁桃體Ⅰ度大。甲狀腺未觸及腫大，心肺、腹(-)，面部雙側痛、觸覺對稱，伸舌居中。入院后查血ANA、抗ds-DNA、抗ENA及ANCA(-)，ESR 2 mm/h，CRP 3.62 mg/L，蛋白電泳(-)，IgG 20.78(正常值7.23～16.85 g/L)，血、尿常規(guī)(-)，肝、腎功能正常，補體C3、C4正常；腫瘤標記物(-)，IgG亞型IgG4 3 798 mg/L(正常值80～1 400 mg/L)?？谇豢茣\不符合口干燥癥，眼科診斷雙干眼癥，胸部CT平掃未見明顯異常?？紤]IgG4相關性疾病，給予潑尼松40 mg/d，環(huán)磷酰胺100 mg隔日1次。治療1個月后患者面部腫物明顯變軟、縮小，雙側頸部淋巴結縮小，現(xiàn)激素減量應用，病情穩(wěn)定。

2 討論

IgG4相關性疾病也稱為IgG4相關硬化性疾病(IgG4-related sclerosing disease)或IgG4相關自身免疫性疾病(IgG4-related autoimmune disease)。該疾病最早來源于自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)的研究，1995 年由Yoshida 等[1]首先提出自身免疫性胰腺炎的概念，認為部分慢性胰腺炎有自身免疫病的特點，隨后多項研究發(fā)現(xiàn)AIP胰腺組織大量IgG4 陽性淋巴細胞浸潤伴纖維化，且常合并其他器官和組織，如唾液腺、膽管、輸尿管、腹膜后和淋巴結等有類似病變，胰腺可能只是一種系統(tǒng)性疾病的器官損害，于是2003年Kamisawa 等[2]提出了IgG4 系統(tǒng)性疾病的概念。隨著各國學者研究的不斷深入，IgG4相關性疾病因其獨特的高IgG4 血癥和多器官IgG4漿細胞浸潤及纖維化的組織病理特點，使其作為一種新的臨床疾病實體于2010年被宣布確立[3]。

IgG4相關性疾病的具體發(fā)病機制尚未明確。IgG4作為IgG的一個亞類，正常情況下血清中IgG4僅占總IgG的3%～6%，該疾病患者可出現(xiàn)血清IgG4水平顯著增高(>1 350 mg/L)現(xiàn)象。文獻[4]報道該病特征性病理改變?yōu)橐认?、肝膽管、淚腺和涎腺、腹膜后、縱膈、肺、腎、甲狀腺等組織及器官中廣泛的IgG4 陽性漿巴細胞浸潤，進而導致局部組織硬化和纖維化。

由于對IgG4相關性疾病的認識比較晚，相應的發(fā)病率及地區(qū)差異均缺乏大量病例統(tǒng)計分析。根據(jù)Nishimori等[5]對AIP進行的調(diào)查來看，發(fā)病年齡絕大多數(shù)在45歲以上，男性占明顯優(yōu)勢，主要臨床特點是一個或多個部位受累所引起的相應部位壓迫癥狀或腺體功能障礙。最常累及的是外分泌腺，胰腺受累(自身免疫性胰腺炎)時可以出現(xiàn)無痛性阻塞性黃疸或胰腺腫物，一些患者可以有糖尿病和脂肪瀉的表現(xiàn)[6]，部分患者也可以合并硬化性膽管炎及相應表現(xiàn)。例1患者因入院后無證據(jù)證實胰腺病變，其糖尿病與胰腺的關系是否相關還需繼續(xù)觀察。腮腺、下頜腺及淚腺也是常見的受累部位，對稱性淚腺、唾液腺腫脹曾被稱為米庫利茲病(Mikulicz′s Disease, MD)，認為是干燥綜合征的一種病理表現(xiàn)，但隨著研究深入發(fā)現(xiàn)其組織病理學改變和治療與干燥綜合征有很大差別，目前多認為MD是IgG4相關性疾病[7]，臨床上可出現(xiàn)腺體無痛性腫大、口眼干燥，而這往往也是最易引起臨床關注的表現(xiàn)。本報道2例患者均是在出現(xiàn)MD癥狀后引起臨床醫(yī)師重視，而且眼眶和涎腺的活檢在臨床中更容易獲得，為診斷提供一定幫助。腹膜后、腸系膜、縱膈等組織的纖維化可出現(xiàn)腰背痛，甚至出現(xiàn)局部器官壓迫引發(fā)梗阻癥狀等嚴重并發(fā)癥。除了上述常見的臨床表現(xiàn)，間質性肺炎、間質性腎炎、前列腺炎、乳腺炎、上消化道及硬腦膜炎等也都可能作為全身系統(tǒng)性病變的一部分或獨立出現(xiàn)，并有其各自臨床癥狀和體征。此外，值得我們關注的是一些內(nèi)分泌腺也會受到累及，包括垂體炎、甲狀腺炎等，隨著認識的深入，國外相關病例報道也日益逐漸增多。文獻[8]報道IgG4相關性垂體炎的特點是垂體組織彌漫性腫大，病理見大量IgG4陽性漿細胞浸潤，且隨著潑尼松應用垂體體積縮小。甲狀腺受累的IgG4相關性疾病目前國內(nèi)未見報道，國外有研究發(fā)現(xiàn)AIP患者常常合并甲狀腺功能低下和抗甲狀腺球蛋白抗體升高[9]，而一些慢性纖維性甲狀腺炎也被推測屬于IgG4相關性疾病譜并得到文獻支持[10]。我們確診的2例患者初發(fā)時均被疑有甲狀腺受累，且例1患者已明確為甲狀腺功能減退初診，在確診IgG4相關性疾病應用糖皮質激素及免疫抑制劑治療后，甲狀腺功能得到改善并停用優(yōu)甲樂，因此推測該患者甲狀腺功能減退可能是其原發(fā)病的一部分臨床表現(xiàn)，遺憾的是我們未能取得組織病理學證據(jù)，尚需臨床隨訪觀察。

目前IgG4相關性疾病尚未有系統(tǒng)和統(tǒng)一的診斷標準，主要通過血清學檢查、影像學和病理學改變綜合考慮?？傮w分析來看血清學IgG4水平和組織病理的免疫組化是最有價值的診斷手段[11]。血清IgG4升高(>1 350 mg/L)具有很高的敏感性和特異性，但僅有血清IgG4 水平升高并不能確診IgG4相關性疾病，因為在一些過敏、寄生蟲疾病及胰腺癌、急性胰腺炎患者甚至普通健康人中也有3%～10%血清IgG4 增高。此外，MRI對于炎癥伴明顯纖維化的病灶有一定提示。血清學免疫球蛋白升高、類風濕因子陽性也可見于部分患者，約44%患者還伴有抗核抗體陽性，只是臨床中缺乏特異性。本報道2例患者均有血清IgG4水平顯著升高，結合臨床表現(xiàn)及病理學特點對明確診斷發(fā)揮了重要作用。

在治療方面尚缺乏長期證據(jù)，根據(jù)個案報道和病例分析普遍認為糖皮質激素能取得良好效果，首選潑尼松30～40 mg/d，后逐漸減量維持；同時也可加用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等；新近也有研究提出利妥昔單抗對AIP治療效果良好，推測其原因是抑制B淋巴細胞，從而使分泌IgG4的漿細胞不能得到補充而逐漸減少[12]。我院確診的2例患者均使用糖皮質激素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療，臨床癥狀迅速得到改善，其中例1由于合并腹膜后纖維化，為提高預后又選擇他莫昔芬聯(lián)合治療，在3個月后腹部影像學資料也得到良好改善，這是我們的一些經(jīng)驗，但總體療效和預后還需長期隨訪觀察。

IgG4相關性疾病作為一種新型實體性疾病日益得到醫(yī)學界關注，但在我國目前認識不夠，其病因、發(fā)病機制不明，臨床表現(xiàn)各異，且缺乏統(tǒng)一的診斷標準，所以我們應該提高對該病的認識，及時進行血清IgG4水平和組織病理學檢查，以減少患者不必要的創(chuàng)傷性檢查，減少漏誤診，同時不斷認識和探討，以增加診斷和治療經(jīng)驗。

參考文獻：

[1] Yoshida K，Toki F，Takeuchi T，et al.Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality.Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis[J].Dig Dis Sci,1995,40:1561-1568.

[2] Kamisawa T，F(xiàn)unata N，Hayashi Y，et al．A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease[J]．J Gastroenterol,2003, 38:982-984．

[3] Takahashi H, Yamamoto M, Suzuki C, et al. The birthday of a new syndrome: IgG4-related diseases constitute a clinical entity[J].Autoimmun Rev, 2010, 9:591-594.

[4] 陳剛,卓華,陳國璋.IgG4相關硬化性疾病:一種仍在演變中的綜合征[J].中華病理學雜志,2010, 39(12):851-868.

[5] Nishimori I，Tamakoshi A，Otsuki M，et al．Prevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in 2002[J].J Gastroenterol,2007, 42：6-8．

[6] Kamisawa T,Okarooto A.Autoimmune pancreatitis:proposal of IgG4-related sclerosing disease[J].J Gastroenterol，2006，4l(7)：613-625.

[7] Geyer JT,Deshpande V.IgG4-associated sialadenitis[J].Curr Opin Rheumatol,2011,23(1):95-101.

[8] Leporati P,Landek Salgado MA,Lupi I,et al.IgG4-related hypophysitis:a new addition to the hypophysitis spectrum[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(7):1971-1980.

[9] Komatsu K,Hamano H,Ochi Y,et al.High prevalence of hypothyroidism in patients with autoimmune pancreatitis[J].Dig Dis Sci,2005,50:1052-1057.

[10] Dahlgren M,Khosroshahi A,Nielsen GP,et al.Riedel′s thyroiditis and multifocal fibrosclerosis are part of the IgG4-related systemic disease spectrum[J].Arthritis Care Res (Hoboken),2010,62:1312-1318.

[11] Sepehr A, Mino-Kenudson M,Ogawa F, et al.IgG4+ to IgG+ plasma cells ratio of ampulla can help differentiate autoimmune pancreatitis from other“mass forming”pancreatic lesions[J].Am J Surg Pathol,2008,32:1770-1779.

[12] Khosroshahi A,Bloch DB,Deshpande V,et al.Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease[J].Arthritis Rheum,2010, 62(6):1755-1762.