◎劉曉霞

經(jīng)皮補(bǔ)充雌二醇在輔助生殖領(lǐng)域的運(yùn)用前景（下）

經(jīng)皮雌二醇增加子宮內(nèi)膜厚度改善其容受性

目前，輔助生殖治療中常用戊酸雌二醇增加子宮內(nèi)膜厚度，改善著床微環(huán)境,提高胚胎種植率，一旦妊娠則持續(xù)用藥至孕12 周。雖然口服戊酸雌二醇能起到增加內(nèi)膜厚度的作用，但據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)顯示：出生早期給予戊酸雌二醇可導(dǎo)致雄性大鼠成年后生殖器的不可逆損害，可導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細(xì)胞永久性的功能改變，但未見提早到從宮內(nèi)環(huán)境來評(píng)價(jià)其對(duì)雄性子代生育力的影響。雖然戊酸雌二醇也能提高血中雌二醇水平，但是因?yàn)榭诜蟾闻K的首過效應(yīng)，雌酮5 倍于雌二醇，在這種情況下，可能是低活性的雌酮在身體起主要作用，需要?jiǎng)┝烤秃艽?，而且雌酮被譽(yù)為壞雌激素，代謝垃圾很多，對(duì)子宮內(nèi)膜容受性、卵泡、胎兒可能有不利影響。如果使用經(jīng)皮雌二醇直接增加血中雌二醇濃度，使雌二醇直接作用于靶器官，增加子宮內(nèi)膜厚度，因?yàn)槠浠钚愿?，需要量少，代謝垃圾很少，符合生理，應(yīng)該是理想的增加內(nèi)膜厚度，改善內(nèi)膜容受性的嘗試。

經(jīng)皮雌二醇可有助于防治流產(chǎn)

反復(fù)流產(chǎn)的病因錯(cuò)綜復(fù)雜，涉及遺傳、內(nèi)分泌、免疫等多個(gè)方面，并且還存在多個(gè)因素的交互影響。正常子宮內(nèi)膜的雌孕激素受體在月經(jīng)周期中是周期性變化的，在增殖期子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細(xì)胞的雌孕激素受體表達(dá)是逐漸增加的，而在分泌期子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細(xì)胞的雌孕激素受體表達(dá)又逐漸下降，但間質(zhì)的孕激素受體的下降明顯緩慢。子宮內(nèi)膜的雌孕激素受體對(duì)胚胎的種植是非常重要的。雌激素可以誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜雌激素和孕激素受體的產(chǎn)生。戊酸雌二醇被認(rèn)為是天然雌激素，不良反應(yīng)小。近年來運(yùn)用于反復(fù)流產(chǎn)患者子宮內(nèi)膜的孕激素受體進(jìn)行誘導(dǎo)。筆者認(rèn)為，對(duì)反復(fù)流產(chǎn)的患者用經(jīng)皮雌二醇誘導(dǎo)雌孕激素受體更符合生理，對(duì)防治流產(chǎn)大有裨益。鑒于前述缺雌二醇是現(xiàn)代生活方式病，在IVF 時(shí)黃體期也應(yīng)該適當(dāng)補(bǔ)充經(jīng)皮雌二醇，有助于減少流產(chǎn)，提高妊娠率。

經(jīng)皮雌二醇改善子宮縱隔或?qū)m腔粘連

子宮縱隔或?qū)m腔粘連是臨床一類常見的影響生育能力或?qū)е禄颊咴陆?jīng)改變的疾病。子宮縱隔是先天畸形，但90%以上的宮腔粘連均由刮宮引起，引起繼發(fā)閉經(jīng)。宮腔粘連(IUA)的發(fā)生與創(chuàng)傷、妊娠、感染有關(guān)，臨床表現(xiàn)為經(jīng)量減少、不育、反復(fù)流產(chǎn)、胎盤粘連、閉經(jīng)。IUA最常見的是宮腔前后壁粘連，粘連帶為無血管的纖維組織伴有數(shù)量不等的白細(xì)胞浸潤，可包含有不活躍的子宮內(nèi)膜和基底層?；讓尤粲姓尺B則表現(xiàn)為管狀增厚，預(yù)后不好。對(duì)于有反復(fù)刮宮史的患者，通過宮腔鏡檢查可以看到IUA 的病程進(jìn)展，粘連帶從薄到厚，從內(nèi)膜粘連到較厚的纖維粘連帶。宮腔粘連的高危因素有孕期刮宮，如人工流產(chǎn)、葡萄胎清宮術(shù)、死胎清宮術(shù)、剖宮產(chǎn)后清宮術(shù)、感染性流產(chǎn)。子宮畸形人群發(fā)生率約為4.3%，反復(fù)流產(chǎn)婦女中約為13%，子宮縱隔是最常見的畸形(35%)。

目前宮腔鏡下切除子宮縱隔和分離宮腔粘連是治療這類疾病的標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)術(shù)式。但術(shù)后如何防止新的粘連形成并促進(jìn)內(nèi)膜的覆蓋，以往多采用單純放置宮內(nèi)避孕環(huán)的方法來避免再次粘連，近年來對(duì)此方法有所爭議。后來有研究顯示，子宮縱隔切除術(shù)后加用雌激素可加速裸露區(qū)的上皮化，故術(shù)后多加用大劑量雌激素以便加速子宮內(nèi)膜的修復(fù)。對(duì)此類患者術(shù)后多采用放置宮內(nèi)避孕環(huán)合并使用大劑量雌激素。己烯雌酚是因?yàn)楦弊饔么螅宜幬锟赏ㄟ^胎盤對(duì)胎兒產(chǎn)生致癌及致毒作用，在許多國家已禁止使用后，臨床普遍采用戊酸雌二醇9mg/日，取得較好效果。

經(jīng)皮雌二醇制劑的選擇

目前國外制劑的經(jīng)皮雌激素貼劑適應(yīng)癥都適用于更年期雌激素替代，而且只是作為緩解潮熱為目的的微量劑型。

鑒于雌激素口服不能吸收的特殊性，給予經(jīng)皮吸收的雌激素是雌激素臨床運(yùn)用的趨勢，有國外專家認(rèn)為經(jīng)皮吸收雌激素徹底改變了雌激素運(yùn)用的規(guī)則，因此筆者建議國內(nèi)專家和醫(yī)生在輔助生殖領(lǐng)域也能大膽嘗試選用好的經(jīng)皮雌激素制劑，取得更好的臨床效果，更少的副作用，造福大眾。