倪顧鴻 綜述 陳海冰 審校

腎小球?yàn)V過率(GFR)是評價(jià)腎功能的主要客觀指標(biāo)，即單位時(shí)間從雙腎濾過的血漿的毫升數(shù)。同時(shí)GFR也是慢性腎臟病(CKD)分期的重要依據(jù)。因此，準(zhǔn)確測定GFR對于CKD的診斷和分期有著重要意義。本文通過學(xué)習(xí)近期文獻(xiàn)資料，比較幾種評估公式的偏差、精確度和準(zhǔn)確性等指標(biāo)，旨在尋找適用性最好的公式。

基于血清肌酐(SCr)值的評估公式

Cockcroft-Gault(CG)公式和MDRD公式 CG公式是基于236例美國成人SCr和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料開發(fā)的肌酐清除率(Ccr)計(jì)算公式，樣本中96%是男性，計(jì)算女性GFR時(shí)需采用校正因子。CG公式為:Ccr=(140－年齡)×體重(kg)/［72×SCr(mg/dl)］×(0.85，女性)，當(dāng)評估GFR時(shí)需乘以系數(shù)0.84。它是一種簡便的評估GFR的方法，目前在臨床上被廣泛使用。在糖尿病(DM)患者中，當(dāng)其GFR水平較低時(shí)CG公式會(huì)高估真實(shí)值，這可能與該公式中有“體重”這一變量有關(guān)，因?yàn)镈M患者的體重往往變化較大，而CG公式中含有“體重”這一重要指標(biāo)，導(dǎo)致該公式得出的值比實(shí)際值要高。

美國腎臟病飲食調(diào)整(MDRD)工作組于1999年對1 628例CKD患者(其中12%為非裔美國人)的基線數(shù)據(jù)，以碘他拉酸鈉腎臟清除率為GFR參考值，開發(fā)了MDRD公式。為方便臨床應(yīng)用，2000年對該公式進(jìn)行了簡化，僅包含SCr、年齡、性別和種族4個(gè)變量，其計(jì)算公式為:GFR［ml/(min·1.73m2)］=186×［SCr(mg/dl)］－1.154×［年齡(歲)］－0.203×(0.742，女性)×(1.180，黑人)，即目前常用的簡化MDRD公式。該公式應(yīng)用于DM患者時(shí)，當(dāng)其GFR在高水平時(shí)會(huì)低估;而在GFR較低時(shí)雖其準(zhǔn)確性要優(yōu)于CG公式，但依然會(huì)高估真實(shí)值?？偟膩碚fMDRD公式的準(zhǔn)確性要好于CG公式，尤其是腎功能不全的DM患者。

唐琦等［1］在101例各種CKD患者［GFR平均值28.65±34.97 ml/(min·1.73m2)］中將兩種公式與99mTc-DTPA清除率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者測定GFR與99mTc-DTPA-GFR均有較好的相關(guān)性，測定的GFR在ROC曲線下面積平均都為0.82，但MDRD公式的敏感度及特異度均優(yōu)于CG公式。并發(fā)現(xiàn)隨著99mTc-GFR下降，CG公式和MDRD公式的準(zhǔn)確性均下降，可能與隨著腎功能下降，SCr的腎小管排泌增加有關(guān)。

國內(nèi)一項(xiàng)在175例 CKD患者［GFR平均值50.50±36.74 ml/(min·1.73m2)］中關(guān)于兩公式比較的研究顯示:CG公式評估的GFR相關(guān)系數(shù)為0.88，MDRD公式為0.90;CG公式與MDRD公式所得的GFR與真實(shí)值間的偏差分別為1 136和334;精確度分別為70.1和64.7;15%準(zhǔn)確性分別為33.14%和 34.85%，30%準(zhǔn)確性為59.42%和60.00%，50%準(zhǔn)確性為78.85%和76.00%，結(jié)論提示MDRD公式優(yōu)于CG公式［2］。

國外一項(xiàng)關(guān)于CG公式與MDRD公式在CKD患者和健康者兩類人群中作用的研究中提示:在CKD組GFR＜60 ml/(min·1.73m2)時(shí)，MDRD 公式優(yōu)于CG公式，兩者的偏差分別為－0.5 ml/(min·1.73m2)和3.5 ml/(min·1.73m2)，30%準(zhǔn)確性分別為71%和60%，50%準(zhǔn)確性分別為89%和77%;在健康組中，MDRD公式較CG公式低估了GFR真實(shí)值，兩者偏差分別為－9.0 ml/(min·1.73m2)和1.9 ml/(min·1.73m2)［3］。

來自法國的一項(xiàng)關(guān)于CG公式與MDRD公式在DM患者中評估GFR的研究提示:CG公式和MDRD公式與GFR參考值(51Cr-EDTA)的相關(guān)系數(shù)分別為0.74和0.81;ROC曲線下面積在中度腎功能不全者中，CG公式為0.868，MDRD公式為0.927，在重度腎功能不全者中，CG公式為0.883，MDRD公式為0.962［4］，可見在DM患者，MDRD公式對腎功能不全的診斷和分期較CG公式更為準(zhǔn)確。

國內(nèi)有關(guān)CG公式與MDRD公式在DM患者中適用性的比較研究顯示，其估計(jì)的GFR與參考值之間均有明顯偏差，CG公式低估了真實(shí)值，而MDRD公式高估了真實(shí)值。在相關(guān)性分析中，將研究對象分為 GFR≥60 ml/(min·1.73m2)和 GFR＜60 ml/(min·1.73m2)兩組，其中 CG公式估計(jì)的 GFR與參考值的相關(guān)系數(shù)分別為0.506和0.614，MDRD公式估計(jì)的GFR與參考值的相關(guān)系數(shù)分別為0.532和0.717，MDRD公式與參考值的相關(guān)性優(yōu)于CG公式。MDRD估計(jì)的GFR與參考值的一致率也高于CG公式(分別是0.761和0.324)。同時(shí)MDRD公式的準(zhǔn)確性高于CG公式［5］，該項(xiàng)研究同樣提示在DM患者腎功能的評估中，MDRD公式優(yōu)于 CG公式。

由上述資料可見，在健康人群中CG公式的適用性優(yōu)于MDRD公式，而在CKD患者和DM患者中MDRD公式的適用性優(yōu)于CG公式。

流行病學(xué)協(xié)作公式(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI公式) 由于MDRD公式是從CKD人群研發(fā)而來，其在GFR較高時(shí)會(huì)低估真實(shí)值，為克服這一缺陷，有研究者開發(fā)了新的評估公式即CKD-EPICKD

GFR［ml/(min·1.73m2)］=141 × min［Scr(mg/dl)/κ，1)］α × max(SCr/κ，1)－1.209× 0.993Age×(1.018，女性)×(1.159，黑人)(κ值在女性時(shí)為0.7，男性時(shí)為0.9，α在女性時(shí)為－0.329，在男性時(shí)為－0.411，min代表SCr/κ的最小值或1，max代表SCr/κ的最大值或1。

該研究顯示CKD-EPI公式要優(yōu)于MDRD公式，尤其在 GFR較高水平時(shí)，與 GFR參考值(iothalamate)比較，CKD-EPI公式與MDRD公式的偏差分別為2.5 ml/(min·1.73m2)與5.5 ml/(min·1.73m2)，精確度分別為 16.6 ml/(min·1.73m2)與 18.3 ml/(min·1.73m2)，30% 準(zhǔn)確性分別為 84.1% 和80.6%［6］，可見CKD-EPI公式較MDRD公式有較小的偏差，較高的精確度和準(zhǔn)確性。

改良MDRD中國公式 由于以往評估公式的研究對象均是西方人，為此有中國研究者對簡化MDRD公式進(jìn)行了改良，使其能較好地適合中國人群。

改良的簡化MDRD公式為(1)GFR［ml/(min·1.73m2)］=186 ×［CX3 Pcr(mg/dl)］－1.154×(年齡)－0.203×(0.742，女性)×(1.233，中國人);(2)GFR［ml/(min·1.73m2)］ =175 ×［Hit Pcr(mg/dl)］－1.234×(年齡)－0.179×(0.79，女性)(注:Pcr的測定用堿性苦味酸動(dòng)力法，公式(1)的肌酐用Beckman CX3全自動(dòng)生化分析儀測定;公式(2)的肌酐用日本Hitachi 7600全自動(dòng)生化分析儀測定)。

比較發(fā)現(xiàn)，改良后的公式較改良前的公式有較小的偏差，較高的精確度和準(zhǔn)確性，尤其是明顯提高了15%和30%準(zhǔn)確性［7］?？梢姡牧嫉暮喕疢DRD公式更適合中國人群。

與此同時(shí)，校正的簡化MDRD公式(瑞金公式)(67例糖尿病患者)GFR［ml/(min·1.73m2)］=234.96×［SCr(mg/dl)］－0.926× (年齡)－0.280×(0.828，女性)。發(fā)現(xiàn)其在糖尿病腎病(DN)患者中較改良后的簡化MDRD公式有較好的適用性。其有較小的偏差(校正的簡化MDRD公式為4.25，改良的簡化 MDRD公式為17.10和8.59)，30%和50%符合率較高分別為56.7%和82.1%，而改良的簡化MDRD公式(1)的30%和50%符合率為44.8%和59.7%;公式(2)的30%和50%符合率為49.3%和62.7%，但校正的簡化MDRD公式估測GFR 30%符合率依然小于70%［8］。

基于胱抑素C(cystatin C，CysC)的評估公式

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，產(chǎn)生速率恒定，不受年齡、性別、體重及飲食等因素影響。血清中的CysC完全取決于GFR，是早期評價(jià)腎功能損害的靈敏標(biāo)記物。一項(xiàng)關(guān)于CysC在DM患者中腎功能評估作用的研究顯示:在腎功能下降早期，CysC與GFR參考值(血漿三碘三酰苯清除率)的相關(guān)系數(shù)為r=0.857，而SCr、CG公式及MDRD公式所得值與GFR參考值的相關(guān)系數(shù)分別為r=0.772，0.750及0.806;且當(dāng)GFR下降時(shí)，CysC濃度會(huì)逐步的升高，這在其他三種測定方法中未見;在GFR=90 ml/(min·1.73m2)和 75 ml/(min·1.73m2)時(shí)，CysC 的診斷效能分別是89%和92%，明顯高于上述其他幾種方法［9］，可見CysC在DN的早期診斷、預(yù)防和提供治療策略上有著重要意義。但CysC濃度可能受腎外因素的影響(如惡性腫瘤)，例如在有轉(zhuǎn)移的黑色素瘤或結(jié)腸直腸癌患者中，在無任何腎病的情況下，血清CysC明顯高于早期癌癥患者［10］。由于有關(guān)CysC的研究數(shù)據(jù)有限，其公式需進(jìn)一步完善。

近年來，有研究者開發(fā)了基于CysC的評估公式:GFR ml/(min·1.73m2)= ［66.8×CysC(mg/L)－1.30］ × ［273 × (SCr)－1.22× age－0.299×(0.738，女性)］－1/2。研究發(fā)現(xiàn)該評估公式的相關(guān)系數(shù)為0.90，優(yōu)于MDRD公式(0.87);偏差為54.7±27.0，而 MDRD公式為51.4±24.3。在 CKD分期中，CysC的準(zhǔn)確率為72.6%，MDRD公式的準(zhǔn)確率為66.9%，表明基于CysC的評估公式與參考值的相關(guān)性最好，準(zhǔn)確性最高［11］。因此，如同當(dāng)初開發(fā)MDRD公式時(shí)一樣，研究者開發(fā)了一系列基于CysC的評估公式，如基于2型DM患者的Perkins公式 GFR=100/CysC(mg/L)，Arnal公式 GFR=74.835/CysC(mg/l)1.333］和 Maclsaac公式 GFR［(ml/min·1.73m2)］=84.6/CysC(mg/L))－3.2;基于CKD患者Rule公式GFR=66.8/CysC(mg/L)1.30;基于1型DM患者的Tan公式GFR=87.1/CysC(mg/L))－6.87以及Stevens(CysC－年齡)公式 GFR=127.7/CysC(mg/L)1.17)×(年齡)－0.13×(0.91，女性)］和 Stevens(CysC －SCr)公式GFR=177.6× SCr(μmol/1/88.4)－0.65×CysC(mg/L)－0.57×(年齡)－0.20× (0.82，女性)，該研究是在CKD患者中得出。在尚未有明顯蛋白尿的2型DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，與MDRD公式進(jìn)行比較，所有基于CysC的公式的偏差均小于MDRD公式［Perkins 20.0，Arnal-2.8，Rule-14.5，Maclsaac-2.4，Tan-2.9，Stevens(CysC－年齡)－8.5，Stevens(CysC－SCr)－18.9，MDRD －27.1］，在10%準(zhǔn)確性均好于 MDRD公式［Perkins 21%，Arnal 30%，Rule 31%，Maclsaac 34%，Tan 34%，Stevens(CysC-年齡)29%，Stevens(CysC-SCr)27%，MDRD 10%］，在30%準(zhǔn)確性方面Maclsaac，Tan明顯優(yōu)于MDRD公式(Maclsaac 85%，Tan 84%，MDRD 65%)［12］。由于研究對象的GFR水平較高104.5(20.1)ml/(min·1.73m2)，缺乏 CKD 患者，使得 Maclsaac和Tan公式表現(xiàn)出較好的適用性。所以Perkins和Arnal公式在DM患者中適用性較好;Rule公式在已有CKD患者中有較好適用性，而在健康人群中準(zhǔn)確性不足;Maclsaac和Tan公式有DM患者，但大多未出現(xiàn)CKD患者中有較好適用性;Stevens公式在CKD患者中有較好適用性。但是這些公式還未在不同人群中得到廣泛驗(yàn)證。

評估公式準(zhǔn)確性的影響因素

目前開發(fā)的GFR評估公式，不管是CG公式、MDRD公式、改良的簡化MDRD公式還是瑞金公式等，都與真實(shí)值間存在一定的偏差，其精確度和準(zhǔn)確性需進(jìn)一步提高，尤其在DN患者，腎功能接近正常或嚴(yán)重下降者等一些特殊人群中。這些偏差與多種原因有關(guān)。

SCr測定誤差

檢測方法差異 不同實(shí)驗(yàn)室間SCr的測定方法并不相同，如苦味酸鹽法或酶法。測定SCr的儀器也不盡相同，如上述改良的簡化MDRD公式(1)用的是CX3 Beckman儀器，而改良的簡化MDRD公式(2)用的是Hitachi儀器。SCr又是這些評估公式中的一個(gè)重要影響因素，不同測定儀器所得的SCr值不同，所以如何校正SCr至統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。

選擇的參考標(biāo)準(zhǔn)不同 我國開發(fā)的評估公式中用的參考標(biāo)準(zhǔn)為99m锝-二乙三胺五乙酸(99mTc-DTPA)清除率;而在MDRD研究中參考標(biāo)準(zhǔn)用的是125I-碘他拉酸鹽清除率，在 GFR偏低時(shí)過高估計(jì)真實(shí)值3～5 ml/(min·1.73m2)，在 GFR偏高時(shí)過高估計(jì)真實(shí)值達(dá) 15～25 ml/(min·1.73m2)［13］。由于不同參考標(biāo)準(zhǔn)之間本身就存在差異，自然會(huì)導(dǎo)致誤差。

血糖的影響 血糖水平會(huì)影響GFR及其評估。國外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白每升高1%，GFR則升高6.0 ml/(min·1.73m2)，CG公式所得的GFR升高5.6 ml/(min·1.73m2)，MDRD所得的 GFR升高5.3 ml/(min·1.73m2)，在血糖控制差的患者，其評估公式所得GFR較高［14］。國內(nèi)一項(xiàng)研究同樣提示血糖水平會(huì)影響GFR的評估:血糖控制不佳組采用MDRD公式的eGFR的偏離度顯著高于血糖控制良好組［分別為17.47 ml/(min·1.73m2)和 6.95 ml/(min·1.73m2)］;MDRD公式估測的 GFR的15%和30%準(zhǔn)確性顯著低于血糖控制良好組(分別為0.26和 0.35，0.47和 0.61)。而 CG公式的eGFR血糖控制較差組和血糖控制較好組間準(zhǔn)確性和偏差均無顯著差異。該研究顯示血糖水平對MDRD 公式有較大影響［15］。

體重的影響 體重也是影響評估公式準(zhǔn)確性的重要因素，尤其是CG公式。例如，國外一項(xiàng)基于122例DM患者的研究指出，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)在正常范圍內(nèi)時(shí)，CG公式低估GFR標(biāo)準(zhǔn)值(－14%)，超重患者CG公式高估GFR標(biāo)準(zhǔn)值(15%)，肥胖患者CG公式同樣會(huì)高估GFR標(biāo)準(zhǔn)值(55%);該研究同時(shí)指出由飲食導(dǎo)致的體重下降20%，其GFR反而會(huì)升高20%［16］。由于體內(nèi)肌酐的產(chǎn)生主要與肌肉有關(guān)，即體內(nèi)的肌肉組織，但在評估GFR時(shí)人們往往用的是人的總體重，尤其是肥胖者，由于其脂肪含量偏多，使得評估所得的GFR值偏差較大，所以在評估GFR時(shí)應(yīng)盡量排除“體重”的影響，尤其是脂肪組織的影響，用生物電阻抗法測定瘦體重的方法即可排除這種影響。一項(xiàng)研究顯示，以99mTc-DTPA清除率為標(biāo)準(zhǔn)，生物電阻抗瘦體重法Ccr的結(jié)果優(yōu)于CG公式所得的Ccr的結(jié)果。前者ROC曲線下面積平均為0.94，而后者ROC曲線下面積平均為0.89;與標(biāo)準(zhǔn)值的相關(guān)系數(shù)分別為 0.92、0.90［17］。

適用范圍 公式最佳的適用范圍為開發(fā)樣本的GFR平均值。例如CG公式來源于正常人群，其估測值常比真實(shí)值偏高，在MDRD公式研究開發(fā)過程中對CG公式進(jìn)行驗(yàn)證評價(jià)，提示CG公式計(jì)算出的Ccr過高估計(jì) GFR真實(shí)值約16%［18］，而 MDRD公式來源于腎臟病患者，會(huì)低估健康人的GFR。

小結(jié):評估公式由于其簡便、經(jīng)濟(jì)、易操作等優(yōu)勢，已廣泛應(yīng)用于GFR的評估和CKD分期。目前最為常用的是CG公式和MDRD公式，比較而言，MDRD公式優(yōu)于CG公式。CG公式在健康者和GFR水平較高時(shí)適用性較好;MDRD公式在CKD患者中有較好適用性;CKD-EPI公式可彌補(bǔ)MDRD公式在GFR水平較高時(shí)的缺陷;當(dāng)應(yīng)用于中國人時(shí)建議使用改良MDRD中國公式;當(dāng)在CKD早期，可有選擇的使用基于CysC的公式。然而，任何公式與實(shí)際值間均有較大偏差，特別是DM等特殊人群。研究者應(yīng)進(jìn)一步研究探索適用于DN、CKD患者等特殊人群的評估公式。

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