張光林，章龍珍

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江蘇徐州221002)

近年來(lái)肺腺癌發(fā)病率較已往明顯增加。大多數(shù)肺腺癌患者在診斷時(shí)已伴有局部或遠(yuǎn)處擴(kuò)散，約30%～40%的患者在確診時(shí)已為局部晚期，預(yù)后很差，1年生存率約為10%。同期放化療是局部晚期肺腺癌的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但目前仍沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的同步化療方案。美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)仍推薦EP方案為首選方案。但近年來(lái)有研究認(rèn)為培美曲賽聯(lián)合順鉑(PC方案)治療肺腺癌療效優(yōu)于EP方案［1，2］，不良反應(yīng)輕微，但與調(diào)強(qiáng)放療同時(shí)治療晚期局部肺腺癌療效如何，尚無(wú)研究報(bào)道。2011年1月～2012年7月，我們采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合PC方案同步治療無(wú)法手術(shù)的局部晚期肺腺癌23例，并與采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合EP方案者進(jìn)行了比較。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 46例所有經(jīng)病理組織學(xué)檢查確定不能手術(shù)或腫瘤不可切除(包括拒絕手術(shù))的肺腺癌患者，男25例、女21例，年齡18～70歲。均為初治患者;采用AJCC第7版標(biāo)準(zhǔn)分期為ⅢA27例、ⅢB期19例;ECOG評(píng)分0分24例、1分22例;腫瘤位置上部24例、中下部22例。排除標(biāo)準(zhǔn):預(yù)期生存率＜6個(gè)月，有中重度慢性阻塞性肺疾病或FEV1＜預(yù)計(jì)值60%，合并其他嚴(yán)重疾病患者。所有患者血常規(guī)，肝腎功能均正常。隨機(jī)分為P組和E組，各23例。

1.2 治療方法 所有病例治療前先完成以下檢查:常規(guī)病史及體檢、骨ECT、胸腹部CT、腦MRI、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)血糖、免疫功能、肺功能、動(dòng)脈血?dú)?。放療和化療按NCCN治療指南進(jìn)行。

1.2.1 放療 兩組均予以放療患者取仰臥體位，用熱塑體膜固定，測(cè)量呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)原發(fā)灶、隆突、膈肌的位移影響，然后在CT模擬定位機(jī)掃描。包括胸廓入口至肋膈角水平，掃描層厚為0.5 cm。完成掃描后，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳遞到計(jì)劃系統(tǒng)。按照國(guó)際輻射單位與測(cè)量委員會(huì)(ICRU)50號(hào)和62號(hào)報(bào)告的定義，在工作站的CT圖像上逐層勾畫靶體積。大體腫瘤體積(GTV)包括CT上所顯示的肺部腫瘤以及縱隔和鎖骨上區(qū)陽(yáng)性淋巴結(jié)，臨床靶體積(CTV)為縱隔或鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)外放6 mm、肺部原發(fā)灶外放8 mm，計(jì)劃靶體積(PTV)包括CTV加上器官運(yùn)動(dòng)的范圍以及擺位誤差，由CTV外放10～15 mm獲得。所有患者均未行淋巴引流區(qū)的預(yù)防性照射。鄰近危及器官勾畫主要包括脊髓、食管、心臟、正常肺、肝臟、腎臟、胃等。正常肺組織用接受20 Gy照射體積占全肺體積百分比(V20)作為評(píng)估。所有患者采用全程調(diào)強(qiáng)放療，每周應(yīng)用電子射野影像系統(tǒng)(EPID)進(jìn)行體位驗(yàn)證。放療劑量:95%PTV總量達(dá)60 Gy，2 Gy/d，5次/周。放療計(jì)劃必須同時(shí)滿足V20(照射劑量＞20 Gy的肺體積)＜30%和肺平均受照劑量(MLD)＜18 Gy。

1.2.2 化療 P組用藥:培美曲塞第1天500 mg/ m2靜滴。首次化療前7天肌注維生素B12 1 000 mg，并每天口服葉酸400 mg。培美曲賽給藥前1 d、當(dāng)天、后1 d口服地賽米松9 mg。培美曲賽給藥結(jié)束30 min后再給予順鉑75 mg/m2，21 d為1個(gè)療程。E組用藥:順鉑50 mg/m2，第1、8天靜滴，依托泊苷50 mg/d，第1～5天靜滴，28 d重復(fù)。每組放療期間共化療2周期，化療共維持4周期。兩組給予止吐、護(hù)肝、水化等常規(guī)處理。

兩組患者同步放化療后如病情進(jìn)展，后續(xù)治療包括二線化療、經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變檢測(cè)后適合病例選擇吉非替尼和/或厄羅替尼靶向治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)方法 治療前后及隨訪中均查胸部CT。近期療效按照4次化療后1～2個(gè)月胸部CT影像學(xué)顯示腫瘤變化進(jìn)行評(píng)價(jià)。近期療效采用REIST實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。治療期間每周復(fù)查血常規(guī)，每2周復(fù)查肝腎功能、血電解質(zhì)及心電圖，并詳細(xì)記錄骨髓、肺部、食管等部位不良反應(yīng)發(fā)生情況。放療不良反應(yīng)分級(jí)采用RTOG放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)?；煵涣挤磻?yīng)分級(jí)采用WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。所有病例隨訪期均滿1 a，統(tǒng)計(jì)1年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。生存資料分析用Kaplan-Meier法;生存期和局部控制時(shí)間從治療開始日算起。其顯著性檢驗(yàn)用Log-Rank檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 46例患者均完成了放療計(jì)劃。對(duì)所有病例進(jìn)行隨訪，隨訪期1 a以上，治療開始日作為隨訪起始日，治療結(jié)束1 a內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，無(wú)失訪患者，隨訪率為100%，中位隨訪時(shí)間為12.3 (8.6～18.0)個(gè)月。腫瘤控制情況:P組CR 5例、PR 13例、SD 4例、PD 1例，總有效率(CR+PR) 78.3%;E組CR 4例、PR 12例、SD 6例、PD 3例，總有效率(CR+PR)69.6%，兩組均無(wú)治療相關(guān)死亡病例。P組和E組中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間(PFS)分別為8.6個(gè)月和6.9個(gè)月(P＜0.05)。P組和E組1 a生存率分別為82.6%(19例)和78.3%(18例)，兩組相比，P＞0.05。至觀察期末，P組局部復(fù)發(fā)5例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例;E組局部復(fù)發(fā)6例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例。

2.2 不良反應(yīng) P組5例患者出現(xiàn)不同程度的急性放射性肺炎，其中1、2級(jí)4例，3級(jí)1例;12例出現(xiàn)1、2級(jí)急性放射性食管炎，1例出現(xiàn)3級(jí)急性放射性食管炎;有13例出現(xiàn)1級(jí)中性粒細(xì)胞減少，6例出現(xiàn)2級(jí)中性粒細(xì)胞減少，3例出現(xiàn)3、4級(jí)骨髓抑制患者。E組6例患者出現(xiàn)不同程度的急性放射性肺炎，其中1、2級(jí)4例，3級(jí)2例;14例出現(xiàn)1、2級(jí)急性放射性食管炎，4例出現(xiàn)3級(jí)急性放射性食管炎;有9例出現(xiàn)1級(jí)中性粒細(xì)胞減少，11例出現(xiàn)2級(jí)中性粒細(xì)胞減少，6例出現(xiàn)3、4級(jí)骨髓抑制患者。兩組患者均無(wú)≥4級(jí)放射性損傷和因急性毒性反應(yīng)導(dǎo)致放療中斷超過(guò)7 d者。

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道，手術(shù)和放療劑量的提升在局部晚期肺腺癌治療中并不能帶來(lái)更多生存獲益［3～5］。同步放化療前的誘導(dǎo)化療和同步放化療后的鞏固化療未顯示出生存率的提高［6，7］。同步放化療中3代化療方案優(yōu)于2代化療方案［8］，更優(yōu)的化療方案正在探索中。同期放化療已成為局部晚肺腺癌的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療模式［9］。

培美曲塞作為一種多靶點(diǎn)抗葉酸藥，2004年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為局部晚期和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的二線用藥，此后，有關(guān)培美曲塞在NSCLC治療中的研究成為熱點(diǎn)。有學(xué)者開展了Ⅲ期臨床試驗(yàn)用來(lái)對(duì)比培美曲塞+順鉑和吉西他濱+順鉑NSCLC治療中的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組總的中位生存時(shí)間都為10.3個(gè)月，但是亞組分析中，腺癌和大細(xì)胞癌患者能從培美曲塞+順鉑的化療方案中明顯獲益。鱗癌患者應(yīng)用吉西他濱+順鉑方案化療療效更優(yōu)。但是在3～4級(jí)毒性反應(yīng)方面培美曲塞+順鉑組明顯少于吉西他濱+順鉑組。因此，培美曲塞+順鉑已經(jīng)被歐洲和美國(guó)推薦為非鱗狀細(xì)胞NSCLC局部晚期或轉(zhuǎn)移患者的一線用藥。

培美曲賽是目前治療肺腺癌最為有效且不良反應(yīng)較小的化療藥。本研究采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合PC方案對(duì)比EP方案同期化療治療Ⅲ期肺腺癌，有較好的有效性和安全性，近期療效好，PFS較EP方案延長(zhǎng)，1年生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。培美曲賽組PFS延長(zhǎng)的原因可能是:①培美曲賽為新一代的抗代謝藥，其作用機(jī)制通過(guò)阻斷嘌呤和嘧啶合成酶使細(xì)胞分裂停止在S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，尤其對(duì)于非鱗癌患者其有效率高達(dá)30%。同步放化療耐受性好，患者可接受全劑量60 Gy以上的同步放化療，從而提高局部控制率，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。②IMRT技術(shù)的應(yīng)用，可在一定程度上提高靶區(qū)照射劑量同時(shí)更好地保護(hù)周邊正常組織，最大程度地降低使放射性不良反應(yīng)，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。

本研究結(jié)果表明，調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合PC方案化療治療無(wú)法手術(shù)切除的局晚期肺腺癌，能取得較理想的近期療效，3級(jí)以上放射性毒副反應(yīng)的發(fā)生率低，患者耐受性好，安全可行。值的說(shuō)明的是，本組病例的研究樣本量較小，更長(zhǎng)時(shí)間的生存率還需擴(kuò)大樣本研究。

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