李冰周會爽張欣王麗娜劉卉蘭王亞卿栗克清

·論 著·

合用阿立哌唑可減輕奧氮平治療所致精神分裂癥患者血脂水平升高

李冰*周會爽*張欣*王麗娜*劉卉蘭*王亞卿*栗克清*

目的對比阿立哌唑口腔崩解片與奧氮平合用及單用奧氮平對精神分裂癥患者空腹血糖、血脂的影響。方法將符合入組標(biāo)準(zhǔn)的70名精神分裂癥患者隨機(jī)分為研究組及對照組，完成研究62例，奧氮平合用阿立哌唑口腔崩解片（10mg／d）組30例（研究組），單用奧氮平組32例（對照組）。對比組內(nèi)及組間基線及治療6周后空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的變化情況。結(jié)果研究組組內(nèi)治療前后對比，其空腹血糖（4.75±0.48 vs.5.07±0.48）、甘油三酯（1.12± 0.30 vs.1.41±0.30）、總膽固醇（4.44±0.70 vs.4.65±0.74）、LDL-C（2.39±0.45 vs.2.57±0.48）（單位均為mmol／l，下同）水平均有顯著升高（P＜0.05）。同樣，對照組組內(nèi)治療前后對比，其空腹血糖（4.86±0.44 vs.5.13±0.36）、甘油三酯（0.97±0.31 vs.1.42±0.44）、總膽固醇（4.56±0.80 vs.4.96±1.09）、LDL-C（2.28± 0.79 vs.2.62±0.69）水平也均有顯著升高（P＜0.05）。兩組間比較，研究組甘油三酯（0.28±0.17 vs.0.45± 0.40）、LDL-C（0.18±0.20 vs.0.34±0.33）水平升高值較對照組小（P＜0.05）。結(jié)論合用阿立哌唑能夠明顯減輕奧氮平升高血脂的作用，但對血糖變化無影響。

阿立哌唑口腔崩解片 空腹血糖 血脂 精神分裂癥

近年來，奧氮平作為一種安全有效的抗精神病藥物廣泛應(yīng)用于臨床，但我們也觀察到服用奧氮平的患者有的會出現(xiàn)糖脂代謝紊亂。目前，關(guān)注奧氮平引起糖脂代謝異常方面的研究越來越多［1－3］。Henderson DC等［4］對使用奧氮平體重明顯增加的白人及美國黑人患者共15人，進(jìn)行了10周的交叉對照研究，發(fā)現(xiàn)合用阿立哌唑后患者的血清甘油三酯、極低密度脂蛋白膽固醇顯著降低。國內(nèi)也有相關(guān)的研究，如孫靜等［5］研究了合用雷尼替丁對于服用奧氮平的精神分裂癥患者血糖無明顯影響。葉百維等［6］則發(fā)現(xiàn)合用托吡酯能減輕服用奧氮平的精神分裂癥患者體質(zhì)量增加。本研究考察了在我國精神分裂癥患者中，阿立哌唑口腔崩解片對于奧氮平導(dǎo)致的糖脂代謝改變的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象來自2010年3月至2011年6月就診于河北省第六人民醫(yī)院的精神分裂癥住院及門診患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)ICD-10標(biāo)準(zhǔn)診斷為精神分裂癥；②住院或門診病人，年齡18～65歲；③PANSS量表總分≥60分；④育齡期女性妊娠試驗(yàn)陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)服用其他可能影響血糖、血脂水平的藥物；②共病其他精神障礙；③入組檢查時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯異常；④合并嚴(yán)重或不穩(wěn)定的軀體疾??；⑤既往服用奧氮平或阿立哌唑口腔崩解片出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或過敏，有過敏性疾患或過敏體質(zhì)者；⑥妊娠、哺乳期婦女或可能妊娠者。經(jīng)篩查共入組70例，隨機(jī)分為研究組及對照組各35例。研究組4例失訪，1例更改診斷而脫落，對照組3例失訪，在統(tǒng)計(jì)分析中予以剔除。共完成62例，研究組30例，對照組32例。研究組男12人，女18人，年齡（29.63±4.51）歲，病程（20.70 ±9.17）個(gè)月，PANSS量表總分為（93.57±12.18）；對照組男12人，女20人，年齡（32.03±9.00）歲，病程 （19.34±7.02）個(gè)月，PANSS量表總分為（89.94±8.88）。兩組人口學(xué)資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。本試驗(yàn)遵循赫爾辛基宣言和中國有關(guān)臨床試驗(yàn)研究法規(guī)，經(jīng)河北省第六人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會討論通過，全部入選受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法根據(jù)受試者入組的先后順序編號，采用電腦產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字將其隨機(jī)分為研究組及對照組。研究組口服固定劑量（10 mg／d）的阿立哌唑口腔崩解片（成都康弘藥業(yè)生產(chǎn)，5 mg／片）及奧氮平片（江蘇豪森藥業(yè)生產(chǎn)，5 mg／片），對照組則只口服奧氮平。奧氮平以5 mg／d為起始劑量，2周內(nèi)調(diào)整治療劑量為5～20 mg／d；阿立哌唑口腔崩解片以5 mg／d為起始劑量，1周內(nèi)加至10 mg／d。研究組奧氮平用量為（16.83±2.86）mg，對照組奧氮平用量為（17.27 ±2.72）mg，兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.544）。

1.3 量表評定采用PANSS量表評價(jià)療效，量表評定人員均為主治及以上職稱的精神科醫(yī)師，并經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，評定量表的一致性好（kappa值＝0.88）。

1.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的測定治療前（基線）及治療6周末于清晨（6：30～7：30）空腹?fàn)顟B(tài)采集肘靜脈血進(jìn)行空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、HDL-C、LDLC的測定。儀器為日立7180型全自動生化分析儀，試劑由北京中生北控生產(chǎn)，測定空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法，測定甘油三酯采用酶法（GPO-PAP法），測定總膽固醇采用氧化酶法，測定HDL-C采用膽固醇氧化酶法，測定LDL-C采用勻相測定法。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法使用SPSS 13.0分析，計(jì)量資料均用x±s表示，組內(nèi)治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間指標(biāo)變化值的比較采用成組樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組及對照組組內(nèi)空腹血糖、血脂在治療前后的比較研究組空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C治療6周后較治療前明顯增加 （t值分別為2.572，9.275，4.519，4.935，均P＜0.05），HDLC治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t＝0.189，P＝0.852）。對照組空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C治療后較治療前明顯增加 （t值分別為2.793，6.418，3.604，5.876，均 P＜0.05），HDL-C治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t＝0.645，P＝0.524）。見表1。

2.2 治療6周后組間空腹血糖、血脂的比較研究組在治療6周后甘油三酯及LDL-C增加值明顯低于對照組 （t值分別為2.240，2.299，均P＜0.05）。研究組在治療6周后空腹血糖、總膽固醇及HDL-C的變化值與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。（見表2）

3 討論

本研究結(jié)果顯示，阿立哌唑口腔崩解片與奧氮平合用治療精神分裂癥6周后，患者仍然會出現(xiàn)空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C水平的升高，但較之單用奧氮平，甘油三酯、LDL-C水平升高顯著減輕，對于血糖水平的升高無明顯影響。很多研究發(fā)現(xiàn)，服用奧氮平治療的部分患者表現(xiàn)出明顯的血脂升高。比如，Melkersson KI等［7］對14例服用奧氮平的患者進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示8例出現(xiàn)高甘油三脂血癥， 11例出現(xiàn)高膽固醇血癥，且血脂升高與體重增加有關(guān)，但又不能用體重增加完全解釋。而Osser DN等［8］則考察了25例精神分裂癥患者，經(jīng)奧氮平治療12周，其空腹血清甘油三脂平均增加了60 mg／dL，但空腹血清膽固醇沒有增加，本研究結(jié)果與這些結(jié)果基本一致。眾所周知，糖脂代謝的異常改變會使患者并發(fā)動脈硬化、心腦血管疾病、糖尿病、高血壓等疾病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，故一些研究試圖找到能夠減輕血糖、血脂升高的方法。

表1 兩組組內(nèi)空腹血糖、血脂在治療前后的比較 ［x±s（mmol／L）］

表2 治療6周后組間空腹血糖、血脂的比較 ［x±s（mmol／L）］

奧氮平對糖脂代謝的影響機(jī)制非常復(fù)雜，Melkersson等［9］觀察到服用奧氮平的患者的血清胰島素水平比服用傳統(tǒng)抗精神病藥的患者高，可能與奧氮平刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素有關(guān)，而胰島素分泌和釋放增加會導(dǎo)致血脂尤其是甘油三酯升高。阿立哌唑是多巴胺D2受體的部分激動劑，Terry等［10］發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體激動劑可以通過作用于下丘腦的某些區(qū)域減少進(jìn)食，一些研究者考慮阿立哌唑是否可能通過減輕奧氮平導(dǎo)致的體重增加而降低其升高血糖、血脂的作用。孫偉等［11］將阿立哌唑合用于服用奧氮平的女性精神分裂癥患者，發(fā)現(xiàn)阿立哌唑能明顯減輕奧氮平所致體重增加及催乳素水平升高。Stroup等［12］將服用穩(wěn)定劑量的奧氮平、喹硫平或利培酮的體重指數(shù)大于27且非高密度脂蛋白大于130 mg／dL的精神分裂癥或分裂情感障礙患者換為服用阿立哌唑，觀察24周發(fā)現(xiàn)非高密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯、體質(zhì)量、體重指數(shù)都有顯著降低。這些結(jié)果與本文的結(jié)果均指向阿立哌唑能有效緩解奧氮平及其他一些非典型抗精神病藥物所致的血脂代謝異常。

不止如此，在治療精神分裂癥的臨床實(shí)踐中，合用阿立哌唑通常可以適當(dāng)降低奧氮平的劑量，這可能會進(jìn)一步減輕奧氮平的副作用。藥物副反應(yīng)是影響患者治療依從性的關(guān)鍵因素，如何在保證療效的同時(shí)盡量降低副反應(yīng)，這也是臨床醫(yī)生為之煩惱的問題，本研究的意義在于為臨床用藥提供另一種可能的選擇。本研究的局限性在于研究樣本例數(shù)較少，觀察時(shí)間相對較短，測量時(shí)點(diǎn)較少，其結(jié)果究竟在多大程度上可靠尚存疑問。故需要更多的對于非典型抗精神病藥物所致代謝異常機(jī)制的基礎(chǔ)研究，以及大樣本長時(shí)程高質(zhì)量的臨床研究以尋找并驗(yàn)證有效的臨床用藥方案。

［1］ 劉琦，周東豐，周沫，等.奧氮平治療導(dǎo)致的體重增加和血糖、血脂升高與5-HT2A受體基因多態(tài)性的關(guān)系［J］.中國心理衛(wèi)生雜志，2003，17（10）：696－698.

［2］Henderson DC，Cagliero E，Gray C，et al.Clozapine，diabetes mellitus，weight gain，and lipid abnormalities：a five-year naturalistic study［J］.Am J Psychiatry，2000，157（6）：975－981.

［3］Koro CE，F(xiàn)edder DO，L’Italien GJ，et al.An assessment of the independent effects of olanzapine and risperidone exposure on the risk of hyperlipidemia in schizophrenic patients［J］.Arch Gen Psychiatry，2002，59（11）：1021－1026.

［4］Henderson DC， Xiaoduo Fan， Paul M， et al.Aripiprazole Added to Overweight and Obese Olanzapine-Treated Schizophrenia Patients［J］.Journal of Clinical Psychopharmacology，2009，29（2）：165－169.

［5］ 孫靜，牟小東，李元等.雷尼替丁防治奧氮平所致體重增加及糖代謝障礙的研究［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2007，33 （9）：560－562.

［6］ 葉百維，譚伯堅(jiān)，徐娟，等.托吡酯防治奧氮平所致體重增加及糖脂代謝紊亂研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48（20）：8－9.

［7］Melkersson KI，Hulting AL，Brismar KE.Elevated levels of insulin，leptin，and blood lipids in olanzapine-treated patients with schizophrenia or related psychoses［J］.J Clin Psychiatry，2000，61（10）：742－749.

［8］Osser DN，Najarian DM，Dufresne RL.Olanzapine increases weight and serum triglyceride levels［J］.J Clin Psychiatry，1999，60（11）：767－770.

［9］Melkersson K，Hulting AL.Antipsychotic drugs can affect hormone balance，weight gain，blood lipid disturbances and diabetes are important［J］.Lakartidninger，2001，98（48）：5462.

［10］Terry P，Gilbert DB，Cooper SJ.Dopamine receptor subtype agonists and feeding behaviour［J］.Obesity research，1995，3 （Suppl 4）：515S－523S.

［11］孫偉，張玖龍，康明秀.合并阿立哌唑改善奧氮平所致女性精神分裂癥患者體重增加及催乳素水平升高的研究［J］.四川精神衛(wèi)生，2011，24（2）：98－100

［12］Stroup TS，McEvoy JP，Ring KD，et al.A Randomized Trial Examining the Effectiveness of Switching From Olanzapine，Quetiapine，or Risperidone to Aripiprazole to Reduce Metabolic Risk： Comparison of Antipsychotics for Metabolic Problems （CAMP）［J］.Am J Psychiatry，2011，168（9）：947－956.

R749.3

A

2011－12－20）

（責(zé)任編輯：文飛）

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.010

* 河北省第六人民醫(yī)院（保定 071000）