馬云毛佩賢任艷萍湯宜朗

·綜述·

雙相抑郁的藥物治療現(xiàn)狀及新探索

馬云*毛佩賢*任艷萍**湯宜朗**

雙相抑郁 抑郁發(fā)作 躁狂發(fā)作 抗抑郁劑

在過去10余年里，雙相障礙的治療取得一些積極進展，但總的狀況依然不盡如人意。研究表明，大多數(shù)接受規(guī)范治療的雙相障礙患者很難達到臨床痊愈水平。在治療藥物方面，除鋰鹽外，目前美國FDA（Food and Drug Administration）僅批準喹硫平（包括喹硫平緩釋片）、奧氮平與氟西汀復方片（商品名為Symbyax）用于急性期雙相抑郁的藥物治療［3－4］。其他證據(jù)比較充分但未獲得FDA批準的藥物包括拉莫三嗪［5］。雖然這些藥物對于患者非常有益，但仍有很多患者無法充分受益和／或是無法耐受，這就突顯開發(fā)新型藥物的必要性。本文在復習近年文獻的基礎上，尤其是在本文部分作者2003年對這一問題進行文獻復習［1］的基礎上，對雙相抑郁治療的現(xiàn)況及其新思路進行介紹。需要特別說明的是，一些新的治療很多尚屬于探索階段，多數(shù)并未用于臨床。

1 治療現(xiàn)況

對雙相障礙的治療包括對抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作以及混合發(fā)作的急性期治療，也包括維持治療。雙相抑郁急性期治療的目標是既要治療抑郁又要預防誘發(fā)轉躁，比治療急性雙相躁狂更加復雜。關于雙相抑郁的治療，尤其是急性期的治療，目前尚無公認的方案。最近，Bauer等（2012）對相關文獻及治療指南進行了較為全面的復習，作者提出總結如下：①對于診斷為雙相抑郁的患者，如果患者屬于首次發(fā)作，或雖非首次發(fā)作，但尚未接受心境穩(wěn)定劑治療，則可選擇奧氮平或喹硫平，或者也可考慮卡馬西平或拉莫三嗪?？挂钟羲幙梢允褂?，但應作為短期用藥。但到底是抗抑郁藥單獨使用還是與心境穩(wěn)定劑聯(lián)合用藥，目前尚存爭議。②如果患者業(yè)已接受心境穩(wěn)定劑（如鋰鹽）治療，且劑量充分，依從性良好，則可考慮加用拉莫三嗪。如果患者業(yè)已接受心境穩(wěn)定劑治療，目前尚無證據(jù)顯示加用抗抑郁藥是否增加療效，但在臨床實踐中，許多醫(yī)生仍然如此使用［6］。表1列舉了目前雙相障礙的治療現(xiàn)況以及美國FDA對一些常用藥物批準的適應證。由表1可見，雖然對躁狂發(fā)作、混合發(fā)作的治療選擇很多，但是對抑郁發(fā)作的治療方案相當有限。

心境穩(wěn)定劑具有一些抗抑郁作用，并極少有引起轉躁或快速循環(huán)的危險，故所有治療指南都強調對雙相抑郁的急性期治療藥使用情感穩(wěn)定劑。Nemeroff等對鋰鹽分別加用安慰劑、帕羅西汀、丙米嗪的療效進行比較后發(fā)現(xiàn)，當血鋰濃度≥0.8 mmol／L時，加用抗抑郁劑的療效與加用安慰劑的差異無顯著性；而當血鋰濃度＜0.8 mmol／L時，加用帕羅西汀的療效比加安慰劑更好。表明當血鋰濃度≥0.8 mmol／L時，鋰鹽本身就具有可靠的抗抑郁療效，加用抗抑郁藥后可增加患者的不良反應；但血鋰濃度＜0.8 mmol／L時，鋰鹽的抗抑郁作用則較弱［7］。

由于單用抗抑郁劑治療雙相抑郁存在轉躁的危險性，故絕對不推薦單用抗抑郁劑。在臨床上，雖然證據(jù)非常有限，但抗抑郁藥仍被廣泛用于雙相抑郁發(fā)作的治療［8］。有人分析了一份涉及7500名患者的處方數(shù)據(jù)庫［9］，發(fā)現(xiàn)50%雙相障礙患者的初始治療為單一的抗抑郁藥。需要說明的是，現(xiàn)有的抗抑郁藥中，F(xiàn)DA批準的適應證僅為單相抑郁癥，且在絕大多數(shù)抗抑郁藥物的注冊研究中，有雙相障礙病史的患者均被排除在外［3］，因此，將其用于雙相抑郁的治療從根本上缺乏依據(jù)?？挂钟羲幪貏e是5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），應用于雙相抑郁治療可能導致轉相為躁狂［3］。國內報告的一項回顧性調查發(fā)現(xiàn)，在675例接受各種抗抑郁藥物治療的抑郁患者中，共有97例患者（14.4%）在治療過程中轉躁，其中單一服用SSRI患者轉躁率為9.1%（36／396），單一服用文拉法辛的抑郁患者中轉躁率22.8%（24／105）［10］。在抗抑郁藥中，對帕羅西汀在雙相抑郁中的研究最多。但現(xiàn)有證據(jù)表明，它對雙相抑郁的療效甚微，而且可能導致抑郁轉相為躁狂［11］。比如，一項安慰劑對照的隨機雙盲對照研究比較了在服用鋰鹽的基礎上，輔助使用帕羅西汀（平均32.6 mg）或米帕明（平均166.7 mg）或安慰劑的效果。該項為期10周的研究發(fā)現(xiàn)，輔助使用帕羅西汀或米帕明并不增加對抑郁癥狀的療效［12］。新近一項類似設計但為期26周的研究，得出類似的結論，即在心境穩(wěn)定的基礎上，加用抗抑郁藥并不增加療效［13］。

非典型抗精神病藥可作為治療雙相抑郁的二線用藥。有一個研究對非典型抗精神病藥治療雙相抑郁進行了驗證：將雙相抑郁患者隨機分到奧氮平單用組（351例）、奧氮平加氟西汀組（820例）、安慰劑組（355例），治療8周后，2個藥物治療組對抑郁癥狀的療效顯著優(yōu)于安慰劑組，其中奧氮平加氟西汀比單用奧氮平在4～8周時更有效（P＜0.05）；但三組間轉躁率的差異無顯著性。提示非典型抗精神病藥（如奧氮平）有抗抑郁的療效；聯(lián)合治療時，奧氮平可減少抗抑郁藥誘發(fā)躁狂的潛在危險［14］。其他非典型抗精神病藥尚缺乏大樣本的隨機對照研究。

2 新的探索

除了FDA批準的喹硫平（包括喹硫平緩釋片）、奧氮平與氟西汀復方片（商品名為Symbyax）兩項治療外，最近一些針對其他藥物的研究也取得了很多進展。其中包括莫達非尼、阿莫達非尼以及普拉克索（pramipexole）的研究，也包括一些純屬探索性的研究，比如氯胺酮和利魯唑的研究。

表1 雙相障礙藥物治療的研究現(xiàn)狀及批準的適應證

2.1 莫達非尼（Modafinil）及阿莫達非尼（Amodafinil）莫達非尼已經(jīng)FDA批準作為催醒藥物用于阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥和輪班制工作人員的催醒。此藥作用機制尚不明確，但多認為涉及多種神經(jīng)化學系統(tǒng)，包括多巴胺信號通路。在雙相障礙方面，研究發(fā)現(xiàn)，同安慰劑比較，莫達非尼100～200 mg／日、6周治療可有效緩解雙相障礙患者的抑郁癥狀［15］。莫達非尼組治療2周時對于改善抑郁癥狀具有顯著的統(tǒng)計學意義（P＝0.01），有效率和緩解率均優(yōu)于對照組。此外，莫達非尼并不誘發(fā)輕躁狂或躁狂。

阿莫達非尼是莫達非尼的長效異構體，其治療適應癥與莫達非尼相似。一項為期8周、以安慰劑為對照的雙盲研究發(fā)現(xiàn)［16］，與分別接受奧氮平、鋰鹽或丙戊酸鹽治療組相比，接受阿莫達非尼 （150 mg／d）的患者在抑郁癥狀改善方面最為明顯。此外，各組治療期間轉躁的比例具有顯著性差異。研究還發(fā)現(xiàn)在接受阿莫達非尼治療的患者中最常報道的不良事件是頭痛、腹瀉和失眠。

三十年前，中國工藝美術大師邱含與中國陶瓷藝術大師陳敏在當時的瓷壇還是后起之秀。出于對民間青花的無限熱愛，更是因為在老一輩陶藝大師秦錫麟的悉心教導下茁壯成長，之后創(chuàng)辦了“玉風窯”?！坝耧L窯”的創(chuàng)立，猶如新生的嬰孩，對未來無限憧憬。初創(chuàng)之時，結盟了現(xiàn)景德鎮(zhèn)陶瓷大學教授何炳欽，也吸引了現(xiàn)中國工藝美術大師曾瑾與中國陶瓷藝術大師彭競強、彭松父子一并投身民間青花的研究與創(chuàng)作。在隨后的十年間，更是吸引了陸如、唐自強、賴德全等中國工藝美術大師，這些瓷壇泰斗。在“玉風窯”日漸茁壯的成長過程當中，都收獲了很多滿意的民間青花作品。

2.2 普拉克索（Pramipexole）普拉克索為一種新藥，其機制為多巴胺D2／D3受體部分激動劑。目前主要用于帕金森氏病的治療，尤其是早期治療。研究發(fā)現(xiàn)，此藥不僅可改善帕金森氏病患者的運動癥狀，還可改善他們的抑郁癥狀［17］。隨后進行的針對雙相障礙患者的兩項研究發(fā)現(xiàn)［18－19］，普拉克索可有效地緩解抑郁癥狀。

2.3 興奮性毒性模式及谷氨酸能藥物證據(jù)表明谷氨酸能系統(tǒng)障礙（如N-甲基d-天冬氨酸NMDA受體復合物）在雙相障礙的病理生理學中發(fā)揮關鍵作用［20］。根據(jù)此觀點，有人預測谷氨酸調制藥物可能能夠減輕雙相抑郁癥狀和調節(jié)疾病的進程。尸檢研究發(fā)現(xiàn)在雙相障礙的患者腦組織中，NMDA受體復合物的含量發(fā)生改變。而且，一些基因多態(tài)性研究表明谷氨酸受體復合物與雙相障礙相關聯(lián)［19］。

利魯唑（riluzole）為一種谷氨酸釋放抑制劑和河豚毒素敏感的鈉離子通道阻滯劑，已被FDA批準治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥。一項包括14個成人雙相抑郁患者（其中8個患者完成8周的研究）的研究發(fā)現(xiàn)［21］，與鋰鹽比較，在為期 8周附加研究中，通過MADRS測定，接受利魯唑（50～200 mg／d）的患者在第5～8周期間抑郁癥狀顯著改善。

氯胺酮為非競爭性NMDA拮抗劑，有研究使用亞麻醉劑量（低于麻醉劑量）對雙相抑郁的患者進行治療。來自雙盲、隨機、安慰劑對照、交叉實驗的研究結果表明，在鋰鹽或丙戊酸鈉的基礎上，一次氯胺酮靜脈注射，可在40分鐘內緩解抑郁癥狀。而且，氯胺酮的療效可持續(xù)3天。71%的患者對氯胺酮有效，而僅6%的患者對安慰劑有效［20］。初步研究還發(fā)現(xiàn)，氯胺酮并不增加輕躁狂或者躁狂癥狀發(fā)生率，但此藥可引起類精神病性癥狀。

2.4 抑郁的炎癥假說及抗炎治療研究發(fā)現(xiàn)，炎癥網(wǎng)絡的異常激活可能與雙相抑郁癥狀的發(fā)生或發(fā)展有關。如有研究發(fā)現(xiàn)雙相抑郁和躁狂中免疫炎癥因子（IL-6和TNF-α）的濃度增高。還有研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)藥物（如鋰鹽）實際上對雙相障礙的免疫炎癥－抗免疫炎癥網(wǎng)絡具有某種調節(jié)作用［22］。研究認為，促炎細胞因子可在人類中誘發(fā)某些類似抑郁癥的行為癥狀 （如厭食、精神運動遲滯）。

在治療方面，環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑已被證實具有如下效應：防止谷氨酸神經(jīng)毒性；保護正常老化相關的細胞因子、前列腺素和TNF在神經(jīng)元中的增加；還可調節(jié)下丘腦腎上腺軸。COX-2抑制劑塞來考昔（celecoxib）已被證實在成人雙相抑郁Ⅰ／Ⅱ型中具有潛在抗抑郁作用（n＝28）［23］。該藥與情感穩(wěn)定劑或抗精神病藥合用，劑量為400 mg／d，設計為6周隨機、雙盲、安慰劑對照研究。在治療組和安慰劑組的抑郁癥狀改進中，加用塞來考西治療的患者同加用安慰劑治療的患者相比，在第一周具有比較顯著的統(tǒng)計學意義（P＝0.01）。研究發(fā)現(xiàn)，雖然在第一周塞來考西治療組有很大的優(yōu)勢，但在其余的觀察點上治療組和安慰劑組癥狀分數(shù)降低的幅度難分高下。

總之，現(xiàn)有結果提示，抗炎治療可為雙相障礙提供一個快速的抗抑郁治療途徑。但需進一步研究以證實這一療效或否定這些發(fā)現(xiàn)。

2.5 胰島素增敏劑胰島素可對神經(jīng)元產(chǎn)生多種影響，包括影響代謝（如增加葡萄糖攝?。?、神經(jīng)調制［如抑制神經(jīng)細胞對去甲腎上腺素（NE）的再攝?。?、生長調節(jié)（如促進神經(jīng)軸突生長和突觸形成）和神經(jīng)內分泌。例如，胰島素可調節(jié)與情感障礙、精神分裂癥、阿爾茨海默病的病理生理學相關的神經(jīng)肽、單胺和其他神經(jīng)遞質（如乙酰膽堿）的濃度。胰島素可抑制海馬和下丘腦神經(jīng)元的放電，抑制大鼠腦內去甲腎上腺素再攝取，調節(jié)下丘腦兒茶酚胺轉換，刺激海馬磷酸肌醇的轉換，控制神經(jīng)元NE和多巴胺轉運體mRNA的含量。

胰島素需通過轉運通路穿過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。學習的神經(jīng)生物學模式——長程強化作用（LTP）部分受到胰島素調節(jié)。糖尿病大鼠胰島素不足可引起樹突退縮和海馬神經(jīng)元中NMDA傳遞的降低。總之，細胞、分子以及生理證據(jù)均顯示胰島素對于正常（和病理）的記憶過程具有重要意義。

在治療方面，目前僅有些病例報告提示胰島素増敏劑（如羅格列酮）對有嚴重抑郁障礙的患者可能具有抗抑郁效果［24］。針對在雙相障礙的研究正在進行中。例如，有些研究正在評估胰島素噴鼻劑和促胰島素分泌劑（如腸降胰島素）在雙相障礙中的抗抑郁作用。此外，還有的研究分析減肥、減肥手術、改變飲食（如生酮飲食）是否可改善雙相障礙患者的抑郁癥狀。

2.6 抗氧化劑治療現(xiàn)有證據(jù)提示，細胞氧化還原過程的異常，以及氧化應激可能在雙相障礙的病理生理中起著一定作用。證據(jù)也提示，鋰鹽和丙戊酸鹽可能保護神經(jīng)元免受氧化應激的傷害。谷胱甘肽是分布于多種組織的抗氧化劑，有報道發(fā)現(xiàn)，在雙相障礙的患者體內這些抗氧化劑的水平是異常的。谷胱甘肽的產(chǎn)生率受限于它的前體——半胱氨酸［25］。

N-乙酰半胱氨酸是半胱氨酸的衍生物，并可被更有效的利用。據(jù)報道，在神經(jīng)退行性疾病臨床前期模型中，N-乙酰半胱氨酸具有神經(jīng)保護作用。一項隨機、雙盲、多中心、對照的成人雙相障礙（n＝75）研究顯示，在常規(guī)藥物基礎上合并使用N-乙酰半胱氨酸（1g，2次／d），可有效減輕抑郁癥狀［22］。該研究總觀察期為24周，在研究第20周時可觀察到對抑郁癥狀的作用。此外，通過總體功能評價量表（GAF）和社會職業(yè)功能評價量表（Social and Occupational Functioning Assessment Scale）測量，治療8周時就可發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸優(yōu)于安慰劑。研究還發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸不引起輕躁狂或者躁狂，且耐受良好。研究發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸組超過15%的患者報告不同的不良反應，包括精力改變、頭痛、惡心和關節(jié)痛。

3 結語

就成人雙相障礙治療而言，目前經(jīng)FDA批準的藥物包括喹硫平以及奧氮平與氟西汀復方片［26］。奧氮平、丙戊酸鹽和拉莫三嗪目前支持的證據(jù)也比較充分。其他可供考慮的藥物包括普拉克索（pramipaxole）、莫達非尼、阿莫達非尼。

氯胺酮和利魯唑雖然不被認為是雙相抑郁的標準治療，但是證明了谷氨酸系統(tǒng)的在雙相障礙中的作用。根據(jù)這一思路，人們開始探索作用于谷氨酸系統(tǒng)的藥物（如拉莫三嗪），以期發(fā)現(xiàn)更安全和更容易使用的藥物。此外，現(xiàn)有證據(jù)提示N-乙酰半胱氨酸也很有希望，但作出此結論前需要更多研究的支持。

在雙相抑郁治療中，電痙攣治療是一種相當有效的方法，大量證據(jù)表明電痙攣治療可以作為雙相抑郁急性期治療的重要手段，起效快，副作用輕微［26］。但遺憾的是它在很多醫(yī)院未得到充分使用。此外，經(jīng)顱磁刺激是經(jīng)FDA批準的用于頑固性抑郁癥的治療。一些臨床研究顯示對雙相抑郁也有一定的療效，值得進一步探索。關于深部腦刺激治療在雙相障礙中的作用也在一些地方正在進行研究［27］，但目前的證據(jù)多為病例報告或臨床分析，缺乏大樣本的對照研究。

最后需要說明的是，對于雙相障礙的治療而言，藥物治療僅是綜合治療的一個組成部分，其它還包括心理教育以及心理治療，尤其是具有實證基礎的心理治療（如認知行為治療、人際關系治療等）。遺憾的是，中國在后一方面相對更為薄弱，需要更多的努力。

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更正：本刊2012年第38卷第8期499－505頁張盛宇，禹順英，汪東祥等撰寫論著“急性應激大鼠中樞色氨酸羥化酶－2表達變化”，因作者原因，單位應為上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心，特此更正。

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.018

* 首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院老年科（北京 100088）