張景慧，姚美玉

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，黑龍江 哈爾濱 150040)

先兆流產(chǎn)是婦產(chǎn)科的常見病，多發(fā)病，屬于中醫(yī)學(xué)中的“胎動(dòng)不安”“胎漏”“妊娠腹痛”的范疇。中藥保胎歷史悠久且療效顯著，補(bǔ)腎安胎是治療本病的根本大法，補(bǔ)腎藥物在處方用藥中廣泛應(yīng)用。目前現(xiàn)代藥理研究多從影響性腺軸、調(diào)節(jié)免疫影響腎上腺和甲狀腺功能等方面闡述其作用機(jī)制。現(xiàn)將臨床實(shí)際應(yīng)用的補(bǔ)腎陽藥物的現(xiàn)代藥理研究總結(jié)如下，以期為臨床工作提供依據(jù)。

1 常見補(bǔ)腎陽藥物的藥理研究

1.1 菟絲子 菟絲子調(diào)節(jié)生殖的主要成分是菟絲子黃酮，可通過如下方面調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌功能:1)菟絲子有雌激素樣作用，菟絲子黃酮50 mg/kg，100 mg/kg能增加去卵巢雌性大鼠的動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的雌激素受體,促進(jìn)機(jī)體內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生。[1]2)促進(jìn)下丘腦-垂體-卵巢軸功能，提高垂體對(duì)促性腺激素釋放激素的反應(yīng)性，促進(jìn)卵泡發(fā)育，提高應(yīng)激大鼠雌二醇、黃體酮的水平，同時(shí)也能提高垂體促黃體生成素以及下丘腦β-內(nèi)啡肽的水平[2]。菟絲子黃酮能增加大鼠卵巢、子宮重量,增強(qiáng)卵巢人HCG/LH受體功能及垂體對(duì)促性腺激素釋放激素的反應(yīng)性,促進(jìn)離體培養(yǎng)人早孕絨毛組織HCG分泌，提示菟絲子有改善生殖內(nèi)分泌的功能[3]。據(jù)報(bào)道菟絲子黃酮能上調(diào)心理應(yīng)激大鼠海馬-下丘腦-垂體ER及卵巢LHR，可以治療心理應(yīng)激性卵巢內(nèi)分泌失調(diào)[4]。3)對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的影響。馬紅霞等[5]觀察菟絲子總黃酮對(duì)大鼠流產(chǎn)模型母-胎界面Fas/FasL，PCNA，HB-EGF表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)菟絲子黃酮可能通過調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖與凋亡，使其恢復(fù)到正常妊娠狀態(tài)而起到保胎作用。4)調(diào)節(jié)免疫。菟絲子總黃酮可能通過提高P的水平間接調(diào)節(jié)Th1/Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)，亦可能直接調(diào)控Th1/Th2型細(xì)胞因子的表達(dá),從而恢復(fù)流產(chǎn)模型母胎界面Th1/Th2型免疫的生理平衡，形成維持正常妊娠所需的Th2型免疫偏離，誘導(dǎo)母胎免疫耐受。提示菟絲子總黃酮是安胎藥效的基礎(chǔ)[6]

1.2 續(xù)斷 1)對(duì)子宮平滑肌的作用。川續(xù)斷總生物堿能顯著抑制妊娠大鼠在體子宮平滑肌的自發(fā)收縮活動(dòng)，降低其收縮幅度和張力對(duì)抗0.25 u/kg催產(chǎn)素誘發(fā)的妊娠大鼠在體子宮收縮幅度和張力的增加;并具有對(duì)抗大鼠摘除卵巢后導(dǎo)致的流產(chǎn)作用[7]。2)鎮(zhèn)痛作用。續(xù)斷提取液灌服雌性小鼠，用熱板法實(shí)驗(yàn)測(cè)定小鼠的痛域發(fā)現(xiàn)較生理鹽水組能提高小鼠的痛域，采用醋酸扭體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其較生理鹽水組可延長出現(xiàn)扭體反應(yīng)的時(shí)間，降低扭體次數(shù)[8]。另外現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為抗磷脂抗體形成導(dǎo)致胎盤微循環(huán)障礙,血栓形成導(dǎo)致胚胎供血不足發(fā)生流產(chǎn)，抗凝已經(jīng)應(yīng)用于臨床。續(xù)斷既能補(bǔ)腎安胎，又有一定活血的功效，可以改善循環(huán)，作用緩和，避免抗凝治療帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 杜仲 1)營養(yǎng)作用。杜仲含有多種營養(yǎng)物質(zhì)，包含有脂肪酸、維生素及鈣、鎂、鋅、鐵等微量元素，是名貴滋補(bǔ)藥材。具有強(qiáng)筋健骨的保健功效。2)增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)的功能。腎虛的患者常見腎上腺皮質(zhì)及免疫功能低下，而杜仲水煎液可以使試驗(yàn)動(dòng)物血中皮質(zhì)醇和血糖升高，促進(jìn)肝糖原堆積，胸腺萎縮，有興奮垂體-腎上腺系統(tǒng)，增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能的作用[9]。3)雙相的免疫調(diào)節(jié)作用。杜仲水煎液對(duì)細(xì)胞免疫具有雙向調(diào)節(jié)作用:既能激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)和腹腔巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬活性，增強(qiáng)機(jī)體的非特異免疫功能，又能對(duì)遲發(fā)型超敏反應(yīng)起抑制作用[10]。4)對(duì)子宮的影響杜仲能抑制離體大鼠子宮收縮，具有抗垂體后葉收縮子宮的作用，對(duì)垂體后葉所致的孕小鼠流產(chǎn)有保胎作用[11]。5)毒性研究。杜仲水煎劑在+/-S9條件下均可誘發(fā)L5178Y細(xì)胞tk位點(diǎn)突變并導(dǎo)致染色體損傷，提示對(duì)人體具有潛在的遺傳毒性。但對(duì)小鼠骨髓細(xì)胞染色體無損傷，提示杜仲經(jīng)體內(nèi)代謝活化后未顯示遺傳毒副作用[12]。

1.4 補(bǔ)骨脂 1)雌激素樣作用。補(bǔ)骨脂具有植物雌激素樣作用，通過ER途徑介導(dǎo)，其活性部分為補(bǔ)骨脂酚。補(bǔ)骨脂能明顯增加大鼠的子宮系數(shù)，增加大鼠的體質(zhì)量，而且對(duì)雌激素受體陽性細(xì)胞系乳腺癌MCF-7增殖具有明顯的促進(jìn)作用[13]。補(bǔ)骨脂能顯著改善去卵巢后大鼠E2低下的情況,且能明顯抑制由去卵巢引起的LH和FSH的增加[14]。2)殺蟲，抗菌。補(bǔ)骨脂素可以抑制大腸桿菌和藤黃微球菌的生長。3)妊娠期用藥的安全性問題。研究證實(shí)補(bǔ)骨脂酚能傷害成年小鼠的生育能力，對(duì)腎功能有進(jìn)行性損害，可導(dǎo)致不可逆的病理損害[15]。小鼠長期食用治療劑量的補(bǔ)骨脂素可引起子宮重量，卵巢功能降低，排卵減少，雌激素水平降低[16]。而不同妊娠期胚胎對(duì)補(bǔ)骨脂素的吸收程度不同。予不同孕期妊娠大鼠灌服補(bǔ)骨脂水煎液，檢測(cè)胚胎組織和大鼠血漿中的藥物含量，結(jié)果提示孕早期和孕晚期補(bǔ)骨脂水煎液的主要成分均透過了胎盤屏障，而在孕中期補(bǔ)骨脂水煎液中的部分成分透過了胎盤屏障。[17]對(duì)于補(bǔ)骨脂對(duì)妊娠的影響尚需進(jìn)一步研究。

1.5 巴戟天 1)雌激素樣作用。巴戟天可以改善去卵巢小鼠的雌激素缺乏癥狀，增加小鼠的子宮重量，抑制小鼠體質(zhì)量的增長，提高血清E2的水平，可能是提取物中含有雌激素樣作用成分直接與小鼠的雌激素受體結(jié)合，而使血清雌二醇含量增加，也可能是通過垂體-腎上腺軸提高血清雌激素水平[18]。2)對(duì)免疫功能的影響。巴戟天水提液能提高小鼠脾淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和INF-γ的水平[19]，而目前研究認(rèn)為IL-2和INF-γ隸屬于Th1細(xì)胞因子，具有免疫殺傷作用，抑制胚胎著床,不利于滋養(yǎng)細(xì)胞生長和胚胎發(fā)育。3)對(duì)甲狀腺的影響。巴戟天水煎液能增加甲狀腺功能低下小鼠的耗氧量,使甲低小鼠腦中的M受體最大結(jié)合容量恢復(fù)正常。巴戟天能糾正甲低陽虛兔血中cGMP的異常升高，對(duì)兔血清Ts水平有穩(wěn)定作用。表明巴戟天對(duì)甲低陽虛癥的內(nèi)分泌功能障礙具一定調(diào)整作用[20]。

1.6 紫河車 1)中藥紫河車含有多種抗體、干擾素、促性腺激素、促甲狀腺素、催乳素、多種甾體激素，其有效成分復(fù)雜多樣，而各成分之間的調(diào)控機(jī)制尚不明確。2)免疫調(diào)節(jié)作用。以胎盤為原料提取的胎盤肽和胎盤轉(zhuǎn)移因子均有免疫雙相調(diào)節(jié)作用[21]。但由于藥源及安全性問題限制了紫河車的利用。

2 討論

2.1 中藥通過如下途徑起到治療先兆流產(chǎn)的作用 1)雌激素樣作用，促進(jìn)子宮及卵巢發(fā)育。2)促進(jìn)下丘腦-垂體-卵巢軸功能，促進(jìn)卵泡發(fā)育，改善FSH/LH的比值。3)調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖與凋亡。4)對(duì)子宮平滑肌的鎮(zhèn)靜作用，鎮(zhèn)痛作用。5)對(duì)免疫功能的影響。6)對(duì)腎上腺，甲狀腺功能的影響。其中部分中藥對(duì)子代的安全性有一定影響，提示中藥安胎并非完全無不良反應(yīng)，關(guān)于妊娠期安全用藥的問題值得考慮。

2.2 關(guān)于中藥雌激素樣作用在妊娠期的安全性問題 中藥中雌激素樣作用的成分目前稱為植物雌激素，其生物活性較弱，可用于圍絕經(jīng)期雌激素缺乏癥狀的輔助治療。植物雌激素可以和哺乳動(dòng)物及人類的雌激素受體結(jié)合，并將其激活從而產(chǎn)生作用，一般具有雙向調(diào)節(jié)作用。即一方面體內(nèi)雌激素水平低時(shí)可與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮作用，另一方面在體內(nèi)雌激素水平較高時(shí)可通過競(jìng)爭性結(jié)合靶細(xì)胞雌激素受體而產(chǎn)生抗雌激素樣作用，減弱靶細(xì)胞對(duì)雌激素的應(yīng)答。植物雌激素可稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。其作用程度較單純雌激素弱且不同藥物含有的激素樣活性成分與受體結(jié)合的程度不同。目前對(duì)于中藥雌激素樣作用的研究以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，缺乏對(duì)子代安全性的影響，且植物雌激素樣作用的大小在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人之間存在一定差異，因此值得進(jìn)一步研究探討。

3 結(jié)語

近年來關(guān)于中藥防治先兆流產(chǎn)的藥理研究逐漸增多，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到血清內(nèi)分泌學(xué)并逐步向細(xì)胞分子生物學(xué)過渡，研究領(lǐng)域逐漸擴(kuò)展，實(shí)驗(yàn)方法日趨成熟。中藥安胎對(duì)子代的影響也逐步引起科研工作者的重視，有關(guān)中藥在妊娠期應(yīng)用的安全性值得近一步研究論證。在臨床實(shí)際中明確藥物的藥理機(jī)制及毒副作用對(duì)妊娠期高效安全用藥大有裨益。

[1]王曉敏,王建紅,伍慶華.菟絲子黃酮對(duì)去勢(shì)雌性大鼠血清的雌激素水平和血管平滑肌細(xì)胞的影響[J].天津醫(yī)藥,2005,33(10):650-652.

[2]李建平,王靜,張躍文,等.菟絲子的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,6(23):5-6.

[3]張偉,陳素紅,呂圭源.菟絲子功效、性味歸經(jīng)與現(xiàn)代藥理學(xué)的相關(guān)性研究[C].浙江省中藥學(xué)術(shù)年會(huì)論文集,2009:87-92.

[4]柯江維,王建紅,趙宏.菟絲子黃酮對(duì)心理應(yīng)激雌性大鼠海馬—下丘腦—垂體—卵巢軸性激素受體的影響[J].中草藥,2006,37(1):90-92.

[5]馬紅霞,尤昭玲,王小蕓.菟絲子總黃酮對(duì)大鼠流產(chǎn)模型母-胎界面Fas/FasL,PCNA,HB-EGF表達(dá)的影響[J].中草藥,2008,31(11):1706-1709.

[6]劉華,韋炳華,馬紅霞.菟絲子黃酮對(duì)流產(chǎn)大鼠模型母胎免疫平衡因子的影響[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,6(10):87-841.

[7]龔曉牲,季暉,王青,等.川續(xù)斷總生物堿對(duì)妊振大鼠子宮的抗致痙及抗流產(chǎn)作用[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),1997,29(6):4461.

[8]王一濤,王家葵,楊奎,等.續(xù)斷的藥理學(xué)研究[J].中藥藥理與臨床,1996(3):20-23.

[9]徐詩倫.杜仲對(duì)垂體—腎上腺皮質(zhì)功能的影響[J].中草藥,1982,13(6):24.

[10]徐詩倫.杜仲對(duì)機(jī)體非特異性免疫功能的影響[J].中草藥,1993,14(8):27.

[11]黃武光.杜仲葉沖劑主要藥效學(xué)及急性毒性研究[J].貴州醫(yī)藥,2000,24(6):325.

[12]胡燕平,王欣,宋捷,等.杜仲水煎劑的遺傳毒性研究[J].華西藥學(xué)雜志,2009,24(5):490-493.

[13]牛建昭，趙丕言語，王繼峰，等.補(bǔ)骨脂等5種中藥植物雌激素活性的實(shí)驗(yàn)研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2008,31(10):676-681.

[14]韋妍妍,張紫佳,徐穎,等.補(bǔ)骨脂對(duì)去卵巢大鼠雌激素樣作用實(shí)驗(yàn)研究[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué),2011,17(13):219-222.

[15]張玉順,劉玉琦,吳子倫.補(bǔ)骨脂酚對(duì)小鼠腎臟毒害作用的研究[J]中醫(yī)通報(bào),1981(3):38.

[16]Diawara M M,Chavez K J,Hoyer P B,et al.A novel group ofovarian toxicants:the psoralens[J].Biochem Mol Toxico1,1999,13(3-4):195-203.

[17]宋殿榮,宋紅運(yùn),王躍飛,等.補(bǔ)骨脂水煎液透過妊娠大鼠胎盤屏障的藥物成分研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2011,26(4):815-817.

[18]王寅,張巧艷.巴戟天雌激素樣作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2011,22(3):527-528.

[19]呂世靜,黃槐蓮.巴戟天對(duì)淋巴細(xì)胞增殖及產(chǎn)生細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用[J].中醫(yī)藥研究,1997,13(5);46-48.

[20]喬智勝,吳煥,蘇中武,等.巴戟天、鄂西巴戟天和川巴戟藥理活性的比較[J].中西醫(yī)結(jié)合雜志.1991,2(7):415-417.

[21]許代娣.胎盤免疫因子的研究現(xiàn)狀[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1999,16(2):228-230.

[22]王愛華.淫羊藿的研究新進(jìn)展[J].中國醫(yī)療前沿,2008(3):13.

[23]李富盛,張汝學(xué),賈正平.淫羊藿抗應(yīng)激藥理作用和機(jī)制研究進(jìn)展[J].中藥材,2008,31(5):780-783.

[24]孟寧,孔凱,李師翁.淫羊藿屬植物化學(xué)成分及藥理活性研究進(jìn)展[J].西北植物學(xué)報(bào),2010,30(5):1063-1073.