弗朗西斯

簡(jiǎn)介

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是世界上導(dǎo)致肌肉骨骼活動(dòng)障礙的主要原因之一，而衰老與肥胖是OA的兩個(gè)最主要的危險(xiǎn)因素。鑒于目前衰老與肥胖人群數(shù)量的急劇增加，骨關(guān)節(jié)炎在未來(lái)幾十年里的高發(fā)病率是可以預(yù)見(jiàn)的，這就意味著需要全關(guān)節(jié)置換的患者會(huì)急劇增加，這無(wú)疑會(huì)對(duì)社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。由于目前還沒(méi)有藥物能有效的根治骨關(guān)節(jié)炎，因此，任何有效的預(yù)防措施都會(huì)極大的改善患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也能減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。而對(duì)疾病危險(xiǎn)因素的準(zhǔn)確界定能讓醫(yī)務(wù)人員將防治信息更好、更個(gè)體化地傳遞給患者。目前，文獻(xiàn)里將骨關(guān)節(jié)炎主要分為以下幾個(gè)類型：老年性骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎、激素紊亂性骨關(guān)節(jié)炎、遺傳性骨關(guān)節(jié)炎、代謝性骨關(guān)節(jié)炎。

代謝性骨關(guān)節(jié)炎是最近才被劃分出來(lái)的，因?yàn)榻鼇?lái)有數(shù)據(jù)表明，在超重/肥胖患者的非負(fù)重關(guān)節(jié)，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率也在不斷增加，過(guò)勞機(jī)械損傷顯然解釋不了這種現(xiàn)象，而一種由脂肪組織產(chǎn)生的叫做脂肪因子的細(xì)胞因子進(jìn)入了我們的視野，它似乎與這一現(xiàn)象相關(guān)。另外，最近的流行病學(xué)研究顯示在代謝綜合征人群里，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率顯著上升，這也進(jìn)一步加強(qiáng)了這個(gè)假說(shuō)。代謝綜合征，又被稱作X綜合征，是一種包括多種心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素的代謝紊亂癥候群，包括胰島素抵抗（2型糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量減低)，加上以下任意2種情況：高血壓、高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白減少、肥胖、蛋白尿。在工業(yè)化國(guó)家，糖尿病患者估計(jì)達(dá)到了總?cè)丝诘?0%，而在一些地區(qū)，因?yàn)樯鐣?huì)、環(huán)境、遺傳因素的相似，糖尿病通常和肥胖一同出現(xiàn)。因?yàn)榉逝质谴x綜合征的表現(xiàn)之一，本身也是膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的一個(gè)很強(qiáng)的危險(xiǎn)因素，所以要證明代謝綜合征和骨關(guān)節(jié)炎之間的關(guān)系是一個(gè)極富挑戰(zhàn)性的工作。然而，大量證據(jù)表明骨關(guān)節(jié)炎是遺傳性代謝紊亂的一個(gè)表現(xiàn)，在遺傳性代謝紊亂中，多種互相關(guān)聯(lián)的代謝因素都能促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。一個(gè)從普通美國(guó)人群中抽樣的邏輯回歸分析評(píng)價(jià)了代謝綜合征和人口加權(quán)變量的關(guān)系，結(jié)果很有趣，59%的骨關(guān)節(jié)炎患者合并有代謝綜合征，而在不患骨關(guān)節(jié)炎人群中，僅有23%的人有代謝綜合征。代謝綜合征包含的5個(gè)獨(dú)立心血管危險(xiǎn)因素中，每一個(gè)的發(fā)病率都在骨關(guān)節(jié)炎患者中明顯升高（就算肥胖被控制了，這種聯(lián)系仍然存在）。在這個(gè)研究中，值得注意的是，在對(duì)照人群中發(fā)病率只有13%的糖尿病在骨關(guān)節(jié)炎患者人群中上升到了30%。糖尿病獨(dú)立于肥胖以外的致骨關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制仍然不清楚。

表1 骨關(guān)節(jié)炎與糖尿病的橫斷面研究

流行病學(xué)數(shù)據(jù)

第一篇描述了骨關(guān)節(jié)炎與糖尿病關(guān)系的論文發(fā)表于1961年(表1)，作者對(duì)比了30例糖尿病患者和30例對(duì)照者的6個(gè)解剖學(xué)部位影像學(xué)確診的骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病數(shù)，這兩者的相關(guān)性在足和膝關(guān)節(jié)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有學(xué)者在809個(gè)因?yàn)楣顷P(guān)節(jié)炎進(jìn)行膝或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中，根據(jù)非胰島素依賴型糖尿病發(fā)生與否來(lái)研究骨關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)形式。非胰島素依賴型糖尿病患者更容易有雙側(cè)骨關(guān)節(jié)炎(校正OR 2.2，95%CI 0.8～6.4)?？赡苁菙?shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)上的原因，全身性的骨關(guān)節(jié)炎與非胰島素依賴型糖尿病在此研究中沒(méi)有見(jiàn)到聯(lián)系。一項(xiàng)關(guān)于空腹血糖濃度(FPG)與骨關(guān)節(jié)炎損害部位在臨床、病理和流行病學(xué)之間的關(guān)系的研究評(píng)價(jià)了1,026例患者，骨關(guān)節(jié)炎患者的平均FPG(99±22.2 mg/dl)明顯高于(P＜0.01)普通對(duì)照人群的平均FPG(88±19.9mg/dl)。有趣的是，非胰島素依賴型糖尿病患者的紅細(xì)胞沉降率(P＜0.01)與靜息痛指數(shù)(P＜0.02)更高。共有1,003名45～64歲Chingford女性完成了心血管事件危險(xiǎn)因素問(wèn)卷調(diào)查，對(duì)任意膝蓋的膝骨關(guān)節(jié)炎，與變量顯著相關(guān)的是血糖升高（OR 1.95，95%CI 1.08～3.59)與膽固醇升高（OR 2.06，95%CI 1.06～3.98)。最近的一項(xiàng)研究旨在驗(yàn)證血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子1是否能作為嚴(yán)重膝或髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)測(cè)指標(biāo)。作者對(duì)比了1990～2005年間60名因嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎行關(guān)節(jié)置換術(shù)患者與852名未行關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，雖然沒(méi)有討論，在文中可以看出非胰島素依賴型糖尿病發(fā)病率在關(guān)節(jié)置換患者中有上升趨勢(shì)(18.3%vs 6.3%)，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)。一項(xiàng)陰性對(duì)照研究顯示，空腹血糖受損或非胰島素依賴型糖尿病與骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)置換無(wú)關(guān)，相反的是，另外一項(xiàng)研究顯示，這兩者之間有聯(lián)系趨勢(shì)，只是沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)這些病例對(duì)照研究，我們不能確切的得出糖尿病或高血糖是骨關(guān)節(jié)炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素這個(gè)結(jié)論，因?yàn)槿缒挲g、體重、活動(dòng)度等許多潛在混雜因素對(duì)結(jié)果都存在影響。但是，通過(guò)這些研究，也可能給我們提示了糖尿病或高血糖和骨關(guān)節(jié)炎之間是有聯(lián)系的。

體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

軟骨細(xì)胞能感受軟骨基質(zhì)、滑液和較少程度的軟骨下骨里的葡萄糖濃度，并以此為葡萄糖來(lái)源進(jìn)行糖酵解。通過(guò)感受葡萄糖濃度，軟骨細(xì)胞調(diào)節(jié)其細(xì)胞內(nèi)代謝對(duì)外界做出相應(yīng)的應(yīng)答。軟骨細(xì)胞表達(dá)多個(gè)亞型的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 (GLUT）/SLC2A 家族，葡萄糖/多元醇轉(zhuǎn)運(yùn)體是葡萄糖利用的第一個(gè)限速酶。其中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-1尤其重要，它同時(shí)受同化和分解代謝的刺激。但是，關(guān)于細(xì)胞外高糖濃度對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞功能作用的研究還很少。高血糖減少脫氫抗壞血酸運(yùn)輸?shù)杰浌羌?xì)胞內(nèi)，它可能會(huì)阻礙Ⅱ型膠原的合成，高血糖癥同時(shí)增加活性氧（ROS）的形成，活性氧是已知破壞軟骨的主要有害物質(zhì)。有趣的是，正常軟骨細(xì)胞可以將其胞內(nèi)葡萄糖濃度控制在一定的范圍內(nèi)，骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞卻無(wú)法在高糖環(huán)境下下調(diào)其胞內(nèi)葡萄糖濃度，反而積累更多的葡萄糖和生產(chǎn)更多的活性氧成分。

增多的糖基化終末產(chǎn)物（AGEs），即由于高血糖，蛋白質(zhì)與脂肪的非酶促糖基化和氧化產(chǎn)物，累積于多個(gè)糖尿病組織（如血管）中。同樣，糖基化終末產(chǎn)物累積在老化與患骨關(guān)節(jié)炎的軟骨中，會(huì)導(dǎo)致軟骨基質(zhì)變得僵硬，對(duì)機(jī)械應(yīng)激更加敏感。在它對(duì)軟骨基質(zhì)的毒性作用中，糖基化終末產(chǎn)物也可以與其膜受體結(jié)合，此受體在許多細(xì)胞類型包括軟骨細(xì)胞上均有表達(dá)。糖基化終末產(chǎn)物一旦與其受體結(jié)合，一系列下游信號(hào)通路即被激活，這些信號(hào)通路的激活可使促炎癥因子以及促分解介質(zhì)過(guò)表達(dá)，使一些軟骨細(xì)胞分化表型發(fā)生變化。據(jù)我所知，到目前為止，沒(méi)有實(shí)驗(yàn)研究評(píng)估過(guò)糖尿病軟骨（不論是人類還是動(dòng)物）與正常軟骨相比，糖基化終末產(chǎn)物形成水平的差異。然而，認(rèn)為糖尿病軟骨基質(zhì)中的葡萄糖濃度增加將導(dǎo)致相同的有害結(jié)果是合理的。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

在公認(rèn)的模擬1型糖尿病的鏈脲霉素誘發(fā)糖尿病大鼠模型中，軟骨對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1）的同化作用存在抵抗，這種情況經(jīng)垂體切除術(shù)后得到緩解，這表明在組織級(jí)別代謝障礙的存在。在此模型中，值得注意的是70天后，滑膜有重度重構(gòu)和膠原沉積。

人體研究數(shù)據(jù)

肌肉運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)功能障礙可能是關(guān)節(jié)損傷的發(fā)病機(jī)制中的重要因素。被廣泛接受的是，骨關(guān)節(jié)炎患者局部受累關(guān)節(jié)有肌肉的損傷和振動(dòng)覺(jué)喪失。有趣的是，此神經(jīng)功能障礙存在于至少是髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的局部和全身，表明周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變的普遍化。糖尿病神經(jīng)病變主要有兩個(gè)表現(xiàn)。首先是夏科氏關(guān)節(jié)，一種罕見(jiàn)但極具破壞性的并發(fā)癥，它可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，最終導(dǎo)致截肢或繼發(fā)骨關(guān)節(jié)炎。第二種主要是對(duì)稱的、主要累及感覺(jué)神經(jīng)的多神經(jīng)病變，往往伴隨著自主神經(jīng)病變。后一種糖尿病神經(jīng)病變可能就是先前提到的導(dǎo)致肌肉萎縮和關(guān)節(jié)松弛的骨關(guān)節(jié)炎的周圍神經(jīng)病變。我推測(cè)這種糖尿病引發(fā)的外周神經(jīng)受損可能是糖尿病患者更易患骨關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)因素。

糖尿病最初被認(rèn)為是一種非炎癥性疾病。但是，我們現(xiàn)在知道，高血糖可以觸發(fā)低水平的全身性炎癥反應(yīng)，這解釋了為什么在糖尿病患者中發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。全身炎癥反應(yīng)和軟骨丟失有關(guān)。雖然代謝綜合征是一個(gè)眾所周知的溫和的全身性炎癥反應(yīng)，我推測(cè)單獨(dú)的高血糖癥所引起的全身性炎癥也可能影響骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。

圖1 糖尿病性骨關(guān)節(jié)炎的一般表現(xiàn)

鑒于這些強(qiáng)有力的骨關(guān)節(jié)炎和糖尿病相關(guān)性的研究（圖1），現(xiàn)在是時(shí)候鼓勵(lì)科學(xué)界進(jìn)行前瞻性研究確認(rèn)或否認(rèn)這種假說(shuō)。體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)應(yīng)該被設(shè)計(jì)，以便更好地了解這兩種疾病的潛在相互作用的機(jī)制。這些臨床和實(shí)驗(yàn)研究也將有助于解釋1型和 2 型糖尿病是否會(huì)增加骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。最后，通過(guò)更好地了解糖尿病誘發(fā)的骨關(guān)節(jié)炎與其他情況導(dǎo)致的骨關(guān)節(jié)炎，制定出個(gè)體化的預(yù)防和治療方案。

假說(shuō)：高血糖癥是骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)退化的主要誘因。內(nèi)環(huán)境葡萄糖濃度升高通過(guò)增加糖基化終末產(chǎn)物的形成可以改變軟骨基質(zhì)，繼而，激活軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生促退化和促炎性介質(zhì)，降低軟骨下骨質(zhì)量。軟骨細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體功能的改變參與了軟骨持續(xù)損害的過(guò)程。此外，高血糖癥誘導(dǎo)的全身性炎癥反應(yīng)加劇了骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。最后，高血糖癥的神經(jīng)毒性導(dǎo)致神經(jīng)肌肉萎縮，也將因?yàn)椴荒芄潭P(guān)節(jié)而使骨關(guān)節(jié)炎惡化。

研究目標(biāo)

● 非胰島素依賴型和胰島素依賴型糖尿病患者的骨關(guān)節(jié)炎流行病學(xué)趨勢(shì)是什么？

● 胰島素是軟骨退化的潛在保護(hù)因素嗎？

● 糖尿病誘發(fā)的骨關(guān)節(jié)炎表型的特征是什么？

● 抗糖尿病藥物能用于骨性關(guān)節(jié)治療嗎？（如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑等）。