趙琳 湯建民

諾肝素

冠心病在西方國(guó)家是導(dǎo)致死亡的首要原因之一，而在我國(guó)隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變，冠心病的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，已成為危害我國(guó)人民身體健康的常見病、多發(fā)病。目前抗血小板、抗凝、PCI、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等成為其主要治療方法，并取得了巨大進(jìn)展。但多種抗血小板、抗凝藥物的應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用，導(dǎo)致出血的發(fā)生率明顯上升。有研究顯示出血是心肌梗死、腦卒中、死亡的重要預(yù)測(cè)因素［1］，出血的發(fā)生可能部分抵消了抗凝、抗血小板治療的臨床獲益。臨床上亟待一種安全有效的抗凝藥物。磺達(dá)肝癸鈉是一種新型抗凝藥物，主要作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的Xa因子而發(fā)揮作用，臨床用藥的安全性尚不明了，與低分子肝素相比治療NSTE-ACS患者安全性如何，國(guó)內(nèi)尚無系統(tǒng)性研究。本研究通過在NSTE-ACS患者PCI使用磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素，對(duì)比分析不良心血管事件和出血的發(fā)生率，評(píng)價(jià)了磺達(dá)肝癸鈉的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年9月至2011年9月我院及鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院患者，采集所有患者臨床資料，包括病史、體格檢查、生化檢查、心臟彩超、胸片等，根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)NSTE-ACS診斷指南［2］確診為NST-ACS共70例(其中男性36例，女性34例)均接受PCI。所有患者均排除:①急性ST段抬高性心肌梗死。②已知對(duì)肝素、依諾肝素、磺達(dá)肝癸鈉過敏的患者或不能耐受者(包括肝素引起的血小板減少癥)。③懷孕或哺乳期婦女。④有抗凝禁忌證者。⑤出血危險(xiǎn)性較大者:現(xiàn)在或過去3個(gè)月有出血性疾病史(包括消化道出血、肉眼血尿、糞便潛血實(shí)驗(yàn)陽性)。⑥入組時(shí)收縮壓≥180 mm Hg和/或舒張壓≥105 mm Hg。⑦急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎患者。

1.2 治療方法 將入選患者隨機(jī)分為2組:A組36例(NSTEMI24例，UA12例)，B組 34例(NSTEMI23例，UA11例)。2組均給予常規(guī)藥物治療:腸溶阿司匹林、氯吡格雷、或聯(lián)合使用了IIb/IIIa受體拮抗劑(替羅非班)、β-受體阻滯劑、ACEI或ARB、硝酸酯、他汀類等基礎(chǔ)藥物治療，且積極控制危險(xiǎn)因素。兩組患者在性別、年齡、臨床類型、冠心病危險(xiǎn)因素(吸煙、高血脂、糖尿病、高血壓)、術(shù)前血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)及凝血指標(biāo)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。在上述綜合基礎(chǔ)治療上A組應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉(安卓，由葛蘭素史克公司生產(chǎn))2.5 mg，1次/d，皮下注射;B組應(yīng)用依諾肝素(克賽，賽諾菲-安萬特公司生產(chǎn))1 mg/kg，每12 h1次，皮下注射。兩組均在接受初始抗凝治療的72 h內(nèi)接受冠脈造影，并符合冠脈內(nèi)支架植入術(shù)條件［3］，植入藥物涂層支架。術(shù)中常規(guī)劑量應(yīng)用普通肝素85IU/kg，若聯(lián)合使用了IIb/IIIa受體拮抗劑(替羅非班)時(shí)減量為60 IU/kg。PCI術(shù)后繼續(xù)使用原劑量磺達(dá)肝癸鈉或依諾肝素，共7 d。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在9 d、30 d、90 d對(duì)患者進(jìn)行門診或電話隨訪:①對(duì)死亡(包括心血管性死亡及非心血管性死亡)、再梗死［4］和緊急靶血管重建發(fā)生率作出統(tǒng)計(jì)。②兩組出血情況:①嚴(yán)重出血:致死性出血、顱內(nèi)出血、眼內(nèi)出血、心臟填塞、出血伴有血流動(dòng)力學(xué)改變需特殊治療(內(nèi)鏡、手術(shù)、補(bǔ)液、輸血等)、血紅蛋白降低≥5 g/L。②輕度出血:包括鼻黏膜出血、結(jié)膜下出血、痰帶血絲、肉眼血尿、嘔血、牙齦出血、針刺部位瘀斑及血腫(血腫直徑＜5 cm)、便血、黑便等，或無明顯出血部位，血紅蛋白降低均小于5 g/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用t檢驗(yàn)。兩組率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不良心血管事件發(fā)生率比較(見表1)9 d時(shí)磺達(dá)肝癸鈉組再梗死1例，依諾肝素組死亡1例;30 d時(shí)磺達(dá)肝癸鈉組緊急血運(yùn)重建1例，依諾肝素組死亡1例，再梗死1例;90 d時(shí)依諾肝素組死亡1例，再梗死1例。兩組不良心血管事件發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 兩組出血情況比較(見表2) 兩組出血情況比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其是輕度出血磺達(dá)肝癸鈉組明顯低于依諾肝素組(P＜0.05)。

2.3 兩組復(fù)合終點(diǎn)的比較 90 d磺達(dá)肝癸鈉組的復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率為11.1%;依諾肝素為50.0%(見表3);兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.59，P ＜0.05)。

表1 磺達(dá)肝癸鈉組(A組)和依諾肝素組(B組)不良心血管事件的比較

表2 磺達(dá)肝癸鈉組(A組)和依諾肝素組(B組)出血發(fā)生率的比較

表3 磺達(dá)肝癸鈉組(A組)和依諾肝素組(B組)復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率的比較

3 討論

從ACS的發(fā)病機(jī)制來看，抗血小板、抗凝治療是其治療基石［5］，臨床上常用的抗凝藥物有肝素、低分子肝素。但是隨著多種抗血小板、抗凝藥等藥物的聯(lián)合應(yīng)用，出血并發(fā)癥是臨床醫(yī)生面臨的嚴(yán)峻問題。根據(jù)目前對(duì)抗凝機(jī)制的不斷深入理解和臨床醫(yī)生更多關(guān)注直接、有效、安全和方便的抗凝藥物成為抗凝藥物發(fā)展的主線。

磺達(dá)肝癸鈉是一種新型的抗凝藥物，它是第一個(gè)人工合成的戊多糖，是目前臨床可用的唯一的選擇性間接Xa因子抑制劑。其完全采用化學(xué)方法合成，降低了病原微生物污染和資源缺乏的潛在風(fēng)險(xiǎn)。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，與Xa因子具有高度親和力，以可逆的非共價(jià)結(jié)合并可從抗凝血酶(AT)激活的Xa因子復(fù)合物中釋放出來參與再利用?；沁_(dá)肝癸鈉使抗凝血酶對(duì)Xa因子的抑制能力擴(kuò)大了300倍，導(dǎo)致Xa因子的快速抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)程，從而減少凝血酶產(chǎn)生及纖維蛋白形成?；沁_(dá)肝癸鈉不與血小板結(jié)合，不能抑制血小板聚集，也不與血小板因子4相互作用故極少發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(HIT)。皮下注射磺達(dá)肝癸鈉的絕對(duì)生物利用度接近100%，清除半衰期為17 h，可以每日給藥1次，不需監(jiān)測(cè)APTT，并不需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。磺達(dá)肝癸鈉在化學(xué)特性、作用機(jī)制上存在優(yōu)勢(shì)，那么在臨床應(yīng)用中兩者有何差異，國(guó)內(nèi)尚無與低分子肝素大樣本量、系統(tǒng)的研究對(duì)照分析。

本研究中觀察到:①在NSTE-ACS患者中進(jìn)行PCI，分別使用磺達(dá)肝癸鈉、依諾肝素抗凝治療，隨訪觀察的不良心血管事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.5%VS 14.3%)。由此得出磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素在治療NSTE-ACS中療效相當(dāng)。這可能與磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素同屬肝素類抗凝劑、作用機(jī)制相似有關(guān)。②兩組出血發(fā)生率相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用磺達(dá)肝癸鈉的出血風(fēng)險(xiǎn)低于依諾肝素，主要表現(xiàn)在輕微出血上?？赡軝C(jī)制:磺達(dá)肝癸鈉只有抗Xa因子活性，無抗IIa因子活性，并且在達(dá)到治療劑量后抑制抗凝血酶生成率不隨濃度的增加而增加，因此不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，可能和體內(nèi)的抗凝血酶得到充分利用有關(guān)［6］。③該試驗(yàn)中磺達(dá)肝癸鈉組和依諾肝素組的90 d不良心血管事件、出血的復(fù)合終點(diǎn)分別為11.1%、50.0%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡転榛沁_(dá)肝癸鈉組的不良心血管事件不比依諾肝素組增加，而出血明顯減少，帶來的臨床凈獲益優(yōu)于依諾肝素組，并且這種臨床獲益可以長(zhǎng)期存在。

有些國(guó)際大規(guī)模臨床研究［7-9］的結(jié)果為各指南關(guān)于ACS治療方案中對(duì)于磺達(dá)肝癸鈉的推薦級(jí)別了奠定基礎(chǔ)。還有些研究對(duì)應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行了成本效益分析，發(fā)現(xiàn)其較及依諾肝素及普通肝素在北美洲可節(jié)約1億美元/年［10］。

綜上所述，磺達(dá)肝癸鈉是一個(gè)臨床應(yīng)用療效確定，安全性高，使用方便的新型抗凝劑，治療前景較好。

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