彭曉琴 張兆輝 何國厚

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）又稱急性缺血性腦卒中，是一種缺血性腦血管病，具有起病急、致殘率和病死率較高的特點(diǎn)，是人類三大死亡原因之一。急性腦梗死是由于腦血管急性血流障礙所致的局灶性腦缺血梗死及腦功能障礙，梗死中心區(qū)神經(jīng)細(xì)胞迅速死亡，其周圍缺血半暗帶發(fā)生不同程度的瀑布級聯(lián)反應(yīng)，不可避免引起缺血再灌注損傷，其中主要的原因是自由基損傷引起水腫形成和神經(jīng)細(xì)胞凋亡［1］。自由基通過對膜磷脂中不飽和脂肪酸的過氧化而導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷，使之通透性增加，從而引起腦水腫和神經(jīng)元細(xì)胞死亡［2］。臨床上大部分患者就診時已超過溶栓時間窗，因此，治療的關(guān)鍵是搶救那些功能已受損但尚存活的缺血半暗帶腦組織，盡快改善腦缺血區(qū)的血液循環(huán)，恢復(fù)腦組織的正常代謝，改善缺血腦組織的功能。

依達(dá)拉奉是一種新型羥自由基清除劑，臨床研究表明該藥對急性腦梗死所致的神經(jīng)功能缺損有良好的作用［3］。銀杏達(dá)莫是銀杏葉提取物和西藥雙嘧達(dá)莫的復(fù)方制劑，具有擴(kuò)張動脈血管、改善水腫、降低血液黏稠度、抑制血小板和紅細(xì)胞高聚集性等作用，且可直接保護(hù)神經(jīng)元［4］。近幾年已有較多的應(yīng)用依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死的報道，但尚未見相關(guān)系統(tǒng)評價。為進(jìn)一步了解這兩種注射劑治療急性腦梗死的臨床療效和安全性，本研究采用Meta分析方法對依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死的臨床報告進(jìn)行合并分析、系統(tǒng)評價，旨在為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 所有涉及依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死的隨機(jī)對照試驗(yàn)，文種僅限于中文和英文。

1.1.2 研究對象 納人研究的患者年齡、性別不限，腦梗死的診斷符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)過計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT及 MRI）檢查確診。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組采用依達(dá)拉奉與銀杏達(dá)莫聯(lián)合治療，對照組采用銀杏達(dá)莫或常規(guī)治療。

1.1.4 測量指標(biāo) 有效率：依據(jù)評分判定療效。采用全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn) ：［（治療前積分一治療后積分）／治療 前積分］×100%；以百分?jǐn)?shù)表示。（1）基本痊愈：神經(jīng)功能缺損程度評分減少91%～100%；（2）顯著進(jìn)步：功能缺損程度評分減少46%～90%；（3）進(jìn)步：功能缺損程度評分減少18%～45%；（4）無變化：功能缺損程度評分減少＜18%。神經(jīng)功能缺損評分：根據(jù)全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的標(biāo)準(zhǔn)，對患者治療前后按神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評分，即0～15分為輕度神經(jīng)功能缺損；16～30分為中度神經(jīng)功能缺損；31～45分為重度神經(jīng)功能缺損。

1.2 文獻(xiàn)檢索

1.3 方法學(xué)質(zhì)量評價

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價采用Jadad質(zhì)量計(jì)分法，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究［5］。評價內(nèi)容包括（1）隨機(jī)分組方法是否恰當(dāng)，隨機(jī)分配方案是否隱藏；（2）是否采用盲法；（3）治療組與對照組之間研究對象的臨床特點(diǎn)是否相似與可比，即兩組基線是否一致；（4）是否有研究對象失訪、退出、違背治療方案，如有，是否在統(tǒng)計(jì)分析時作恰當(dāng)處理后采用意向性分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作組織研制的Review Manager 5.0軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，繪制漏斗圖，并進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料結(jié)果用比數(shù)比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence Interval，CI）表示；計(jì)量資料結(jié)果用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardised mean difference，SMD）及其95%CI表示。若納入研究無異質(zhì)性，即P＞0.10時，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析和處理，有異質(zhì)性則用隨機(jī)效應(yīng)模型。對研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析及偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)22篇。通過閱讀文題、摘要和全文，根據(jù)研究目的、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，有14篇文獻(xiàn)被排除，最終納入8篇中文文獻(xiàn)［6～13］。共793例患者，其中治療組433例，對照組360例。各組納入對象的基本情況及Jadad評分見表1。

表1 各組納入對象研究的基本情況

2.2 納入研究的基本特征

納入的8個研究均為在國內(nèi)進(jìn)行，所有研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，但只有1個研究提及采用單盲法，其余均未提及是否采用盲法，以及具體的隨機(jī)方法、失訪情況，亦未作意向性分析。但所有研究均描述了研究對象的基線資料，對治療組及對照組的治療方法、結(jié)局指標(biāo)均有詳細(xì)描述。

2.3 療效分析

2.3.1 總有效率

有8個研究報告了依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療腦梗死的總有效率［6～13］，各研究間存在異質(zhì)性（P＝0.004，I2＝66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示，依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死有效率方面與單獨(dú)應(yīng)用銀杏達(dá)莫治療比較，其差異均明顯［其0R（95%CI）為2.67（1.33，5.39）］（圖1）。

2.3.2 神經(jīng)功能缺損評分

8個研究均報告了依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死神經(jīng)功能缺損評分變化，各研究間存在異質(zhì)性（P＝0.0009，I2＝71%），故選擇SMD作為合并統(tǒng)計(jì)量，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示在治療急性腦梗死神經(jīng)功能缺損方面，依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫組與銀杏達(dá)莫組比較差異明顯［其SMD（95%CI）為－5.70（－7.31，－4.09）］（圖2）。

圖1 依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死有效率比較的Meta分析

圖2 依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死神經(jīng)功能缺損評分比較的Meta分析

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

本次評價納入的8個研究中有5個研究提及依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死期間無不良反應(yīng)或未見毒 副 作 用［6，8，9，11，13］，有2 個 研 究 未 提 及 不良反應(yīng)［7，10］，另外有1個研究［12］，提及在依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，只有治療組出現(xiàn)了不良反應(yīng)。但是，出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀都比較輕微，很快癥狀就消失了。

2.5 敏感性分析

（1）由于納入的8個研究的方法學(xué)質(zhì)量均較差，沒有一篇研究方法學(xué)質(zhì)量為3分以上，故無法進(jìn)行低質(zhì)量研究的敏感性分析；（2）由于其中7個納入研究均未提及采用了隨機(jī)雙盲法，只有1個研究提及采用隨機(jī)單盲法。故本系統(tǒng)評價無法進(jìn)行排除未采用肓法的臨床試驗(yàn)的敏感性分析。

2.6 發(fā)表偏倚評估

本研究對依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死神經(jīng)功能缺損療效方面的8個研究進(jìn)行了漏斗圖分析，了解有無發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示不對稱（圖3）。

圖3 依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死神經(jīng)功能缺損比較的漏斗圖

3 討 論

依達(dá)拉奉主要成分為3－甲基－1－苯基－2－吡唑啉－5－酮，藥效學(xué)研究及動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，它有減少自由基的產(chǎn)生的作用［14］。其作用機(jī)制如下：（1）依達(dá)拉奉是最強(qiáng)的羥自由基清除劑，抑制過氧化脂質(zhì)的生成，從而可防止腦細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，阻斷自由基對腦組織的損害作用［15］；（2）由于腦血管痙攣產(chǎn)生的本質(zhì)在于自由基的參與［16］，因此依達(dá)拉奉有抑制腦血管痙攣的作用；（3）依達(dá)拉奉對腦缺血和再灌注時造成的腦水腫有抑制作用；（4）依達(dá)拉奉還對神經(jīng)元缺失有改善作用及對遲發(fā)性神經(jīng)元死亡有抑制作用等。依達(dá)拉奉作為新型自由基清除劑，已廣泛用于臨床治療急性腦梗死，并取得了令人滿意的療效［17］。

銀杏達(dá)莫注射液為銀杏葉提取物復(fù)合藥劑，主要成分為銀杏黃酮苷、萜類內(nèi)酯（銀杏萜內(nèi)酯白果內(nèi)酯）、雙嘧達(dá)莫等。銀杏葉提取物具有拮抗血小板活性因子，抑制血小板的活化與聚集，降低血黏度。對抗興奮性氨基酸的毒性作用［18］。銀杏葉提取物也可清除氧自由基，防止自由基對神經(jīng)細(xì)胞的損傷，抑制自由基誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。雙嘧達(dá)莫可抑制血小板的磷酸二酯酶活性，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性前列環(huán)素活性，抑制血小板聚集，在改善患者血液流變學(xué)方面與銀杏葉提取物有協(xié)同作用。

依達(dá)拉奉和銀杏達(dá)莫以不同的機(jī)制對急性腦梗死患者均有良好的治療作用，聯(lián)合應(yīng)用，使兩者優(yōu)勢互補(bǔ)，從而使腦梗死缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞功能得以恢復(fù)，減輕神經(jīng)功能損害程度。基于納人的8個臨床試驗(yàn)，本系統(tǒng)評價結(jié)果表明，（1）依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫與單用銀杏達(dá)莫及常規(guī)治療相比，依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療腦梗死療效更顯著；（2）在改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損及日常生活能力方面，依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫組優(yōu)于單用銀杏達(dá)莫及常規(guī)治療；（3）在藥物不良反應(yīng)方面，依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫優(yōu)于單用銀杏達(dá)莫及常規(guī)治療。

本研究的局限性：（1）本系統(tǒng)評價納入研究大多為小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，且研究質(zhì)量低下。大樣本研究少，沒有多中心研究，使產(chǎn)生偏倚和誤差的機(jī)會增加。盡管所有研究均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者病情嚴(yán)重程度判定基于同一標(biāo)準(zhǔn)，但由于所有研究均未描述具體的隨機(jī)方法、隨機(jī)分配方案的隱藏且未采用盲法，因此，存在實(shí)施偏倚和測量偏倚的高度可能性，也存在選擇性偏倚的高度可能性；（2）納入的8個研究療程較短，缺乏長期隨訪資料。腦卒中患者的自然恢復(fù)過程可持續(xù)到損傷后3個月以上，因此對于干預(yù)措施的評價應(yīng)至少隨訪3個月，所有的研究均未進(jìn)行隨訪，病死率、不良反應(yīng)報道較少，均為報道住院費(fèi)用等經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，缺乏足夠的信息進(jìn)行分析；（3）“漏斗圖”顯示不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚及試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量低下，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表，缺乏灰色文獻(xiàn)，也可能與試驗(yàn)組及對照組采用的藥物劑量、療程不同及樣本量偏小等有關(guān)。

根據(jù)本系統(tǒng)評價結(jié)果，依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫對急性腦梗死有很好的療效，文獻(xiàn)報道依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死可能是一種有希望的治療選擇。但由于納入研究的上述局限性，依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療腦梗死臨床試驗(yàn)的方法有待提高，應(yīng)開展更多高質(zhì)量的隨機(jī)、雙盲對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死的療效。

1 Felberg RA，Burgin WS，Grotta JC.Neuroprotection and the ischemic cascade，CNS Spectrums，2000，5（3）：52－58.

2 Nakamura T，Kuioda Y，Yamashita S，et a1.Edaravone attenuates brain edema and neurologic deficits in a rat model of acute intracerebral hemorrhage.Stroke，2008，39（2）：463－469.

3 Tanaka M.Pharmacological and clinical profile of the free radical scavenger edaravone as a neuroprotective agent.Nihon Yakurigaku Zasshi，2002，119（5）：301－308.

4 李明山.銀杏葉活性成分及藥理作用研究近況.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1997，16（1）：64.

5 Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et a1.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？Control Clin Trials，1996，17 （1）：1－12.

6 喻曉霞.依達(dá)拉奉合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死臨床觀察.中國誤診學(xué)雜志，2011，11（1）：36.

7 張發(fā)梅.銀杏達(dá)莫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的臨床效果分析.中國醫(yī)學(xué)工程，2011，19（6）：90－93.

8 張思為，蘇 崢，鄧世芳，等.依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死臨床研究.臨床合理用藥雜志，2011，4（4C）：35－36.

9 張祖余，姚 珊.依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性期腦梗死臨床療效觀察.貴州醫(yī)藥，2007，31（8）：711.

10 王濟(jì)良.銀杏達(dá)莫與依達(dá)拉奉聯(lián)合應(yīng)用治療急性腦梗死.華西醫(yī)學(xué)，2009，24（11）：2848－2849.

11 褚萬峰，齊共海，馮雪花，等.依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死的臨床觀察.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2009，9（3）：10.

12 韋昭華，吳曉秋，周乃強(qiáng).依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療急性腦梗死臨床觀察.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2008，11（8）：55－56.

13 馬小董，詹佩娟，徐金華.依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死的臨床觀察.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2007，14（1）：60.

14 Edaraven Acute Infarction Study Group.Effect of a novel free radical scavenger，edaravone（MCI－186 ），on acute brain infraction.Randomized，placebo－controlled，double－blind study at multicenters.Cerebrovasc Dis，2003，15（3）：222－229.

15 Peters 0，Back T，Lindauer U，et a1.Increased formation of reactive oxygen species after permanent and reversible middle cere－bral artery occlusion in the rat.J Cereb Blood FloW Metab，1998，18（2）：196－205.

16 Shishido T，Suzuki R，Qian L，et a1.The role of superoxide anion in the pathogenesis of cerebral vasospasm.Stroke，1994，25（4）：864－868.

17 Zhang N，Komine—Kobayashi M，Tanaka R，et a1.Edaravone reduces early accumulation of oxidative products and sequential inflammatory responese after transient focal ischemia in mice brain.Stroke，2005，36（10）：2220－2225.

18 Chandrasekaran K，Mehrabian Z，Spinnewyn B，et a1.Bilobalide，a component of the Ginkgo biloba estract（Egb761），protects against neuronal death in global brain ischemiaand in glutamate induced excitotoxi－city.Cell Mol Biol（Noisy－le－grand），2002，48（6）：663－669.