趙文昌 宋麗軍 溫凱航 吳勁東 李寶紅

廣東醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣東 東莞 523808

淫羊藿又名仙靈脾，是多年生草本植物，包括小檗科植物淫羊藿、箭葉淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿、朝鮮淫羊藿等，是傳統(tǒng)的溫腎陽、強(qiáng)筋骨中藥?！侗静菥V目》云：淫羊藿具有“益精氣、堅(jiān)筋骨、實(shí)腰膝、強(qiáng)心力“之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，淫羊藿具有多種免疫調(diào)節(jié)、影響內(nèi)分泌等藥理活性，尤其是其抗骨質(zhì)松疏作用十分突出。淫羊藿屬植物的化學(xué)成分目前報(bào)道主要有黃酮類，如淫羊藿苷、淫羊藿次苷Ⅰ、淫羊藿次苷Ⅱ、去甲淫羊藿素、淫羊藿素、淫羊藿苷元3-O-α-鼠李糖苷等（結(jié)構(gòu)式見圖1），其次還有多糖、生物堿、木脂素類、酚苷類等[1]。已有研究表明，淫羊藿總黃酮或黃酮各單體都具有抗骨質(zhì)疏松的作用，其中以淫羊藿苷作用最強(qiáng)，可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[2-3]，說明其具有抗骨質(zhì)松疏作用。本文對淫羊藿將近年來抗骨質(zhì)疏松癥的作用、臨床應(yīng)用及其機(jī)制研究作一綜述，以期為淫羊藿進(jìn)一步深入研究提供文獻(xiàn)支持。

1 淫羊藿抗骨質(zhì)疏松的主要成分

近年來，隨著研究工作者對淫羊藿屬植物藥效成分的分離提取、物質(zhì)基礎(chǔ)等方面的不斷深入研究，從國內(nèi)淫羊藿屬的13種植物中共分離鑒定出106種黃酮類化合物單體，是一類存在于自然界的、具有2-苯基色原酮結(jié)構(gòu)的化合物，在淫羊藿體內(nèi)與多種糖如Glc、Rham、Gal或xyl等以苷類或碳糖基的形式結(jié)合，以淫羊藿苷、淫羊藿苷元、3-O-α-鼠李糖苷、淫羊藿次苷、淫羊藿素等為主，其結(jié)構(gòu)式見圖2[4]。其中，以淫羊藿苷和淫羊藿素研究最多，是抗骨質(zhì)疏松的主要成分，作用機(jī)制也十分明確，是開發(fā)成抗骨質(zhì)疏松用藥最具前景的單體。

圖1 淫羊藿中黃酮類物質(zhì)抗骨質(zhì)松疏的主要成分結(jié)構(gòu)式

2 淫羊藿對骨質(zhì)疏松的防治作用

淫羊藿水提物能顯著提高去卵巢大鼠的血清堿性磷酸酶活性，升高血清中鈣的濃度，促進(jìn)骨形成，增加皮質(zhì)骨和骨小梁數(shù)量，表明淫羊藿水提物有抗骨質(zhì)疏松的作用并能有效防止骨丟失[4]。錢衛(wèi)慶等[5]發(fā)現(xiàn)，濃度為10 μg/L的淫羊藿苷能顯著促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞增殖，并增強(qiáng)其成骨活性。王建忠等[6]報(bào)道了淫羊藿提取液可預(yù)防糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的大鼠骨質(zhì)疏松，能通過下調(diào)OPG/RANKL比值來促進(jìn)破骨細(xì)胞形成及增強(qiáng)其活性，促進(jìn)骨組織吸收所導(dǎo)致的激素性骨質(zhì)疏松以及股骨頭壞死。朱曉峰等[7]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿素（0.1、1 μmol/L） 可以提高M(jìn)C3T3-E1 subclone 14細(xì)胞ALP、ColⅠ、BGP和礦化結(jié)節(jié)數(shù)量（P<0.01或P<0.05），表明淫羊藿素有促分化的作用，但對細(xì)胞活力和增殖指數(shù)無明顯影響，阻斷雌激素受體信號(hào)后，淫羊藿素促分化作用明顯下降（P<0.01）；淫羊藿素可以增強(qiáng)BMP-2、BMP-4的基因表達(dá)，但不影響B(tài)MP-7基因表達(dá)；阻斷雌激素受體信號(hào)后，淫羊藿素促Smad 1、Smad 5、Smad 8磷酸化明顯減弱；進(jìn)一步阻斷BMP/Smad信號(hào)可以抑制淫羊藿素促分化的作用，提示淫羊藿素可以通過雌激素受體激活BMP/Smad信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)MC3T3-E1 subclone 14細(xì)胞的分化。趙弼洲等[8]還發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷在一定濃度范圍內(nèi)可促進(jìn)人牙周膜細(xì)胞增殖及骨向分化。裴玉巖等[9]研究表明，淫羊藿提取液可減慢去卵巢家兔由于雌激素的降低導(dǎo)致的全身骨質(zhì)疏松及頜骨疏松的骨吸收進(jìn)程，提示淫羊藿能選擇性抑制骨質(zhì)疏松骨缺損處的吸收。

3 淫羊藿對骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制

大量研究表明，淫羊藿抗骨質(zhì)疏松作用的主要有效成分為黃酮類物質(zhì)[10-12]，其中，又以淫羊藿苷影響骨代謝活性最強(qiáng)，其作用機(jī)制主要通過以下幾個(gè)途徑發(fā)揮作用：①提高骨保護(hù)素（OPG）的基因表達(dá)，刺激成骨細(xì)胞的增殖和分化從而促進(jìn)骨形成[13]；②增加轉(zhuǎn)化生成因子的生成及減少腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，進(jìn)而阻止骨髓基質(zhì)中破骨細(xì)胞的生成來防止骨質(zhì)丟失，達(dá)到預(yù)防骨質(zhì)疏松發(fā)生的目的；③調(diào)控成骨/破骨活性的平衡，從而減少成骨細(xì)胞，減弱骨吸收；④降低破骨細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，使得肌動(dòng)蛋白環(huán)回縮和細(xì)胞內(nèi)超氧陰離子自由基減少，導(dǎo)致成骨細(xì)胞吸收陷窩面積減小，骨吸收量減少[14]。

除了上述作用機(jī)制以外，淫羊藿苷抗骨質(zhì)疏松細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究還發(fā)現(xiàn)：①通過刺激產(chǎn)生Smad 4基因來實(shí)現(xiàn)去卵巢大鼠的成骨細(xì)胞的促進(jìn)作用[15]；②可能與OPG基因、核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）基因、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TNF-α mRNA 和 TGF-β1mRNA 等的表達(dá)有關(guān)； ③提高大鼠成骨細(xì)胞Osterix基因和增加骨橋蛋白（OPN）mRNA和Ⅰ型膠原的表達(dá)水平來增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性[16-17]；④促進(jìn)實(shí)驗(yàn)犬骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSCs）增殖，加強(qiáng)BMSCs合成堿性磷酸酶的活性從而提高成骨能力[18]。

4 淫羊藿抗骨質(zhì)疏松的臨床應(yīng)用

淫羊藿在臨床上廣泛應(yīng)用于老年性骨質(zhì)疏松癥的防治。張昆[19]在臨床病例試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，加用淫羊藿能提高胰島素和鈣劑治療糖尿病骨質(zhì)疏松的疼痛緩解率，疼痛時(shí)間明顯縮短，骨密度顯著升高，淫羊藿與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用。補(bǔ)骨丹膠囊是由淫羊藿、補(bǔ)骨脂等組成的中藥復(fù)方，能有效地防止骨丟失，而且能使礦化骨質(zhì)含量明顯增加，臨床試驗(yàn)患者甚至可恢復(fù)至接近正常骨密度水平[20]。丁桂芝等[21]用主要成分為淫羊藿的補(bǔ)腎健骨膠囊對27例骨質(zhì)疏松病例治療3個(gè)月后，能明顯改善或治愈患者腰背痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀，骨密度有所增加，并呈上升趨勢。此外，由淫羊藿等組成的密骨片、護(hù)骨合劑等對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床療效試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：密骨片能使患者全身骨痛及腰背酸痛等癥狀與體征明顯改善，治療效果明顯優(yōu)于尼爾雌醇對照組，其尺、橈骨骨礦物質(zhì)含量較治療前明顯增加，明顯降低空腹鈣/尿肌酐，提示密骨片在降低婦女絕經(jīng)后代謝性骨質(zhì)丟失的同時(shí)還可在一定程度上促進(jìn)骨的形成，提高骨密度；而護(hù)骨合劑的臨床治療有效率也非常高[22-23]。其他在臨床上應(yīng)用的含淫羊藿的藥物如回骨丸、二仙腎氣湯、益腎填髓湯、補(bǔ)腎填精方等對抑制骨喪失、改善骨質(zhì)疏松癥狀均取得了較好療效。

5 問題與展望

目前，以淫羊藿為主在臨床上治療骨質(zhì)疏松癥的中藥復(fù)方占有很大比例，療效顯著。淫羊藿黃酮類物質(zhì)為抗骨質(zhì)疏松的有效成分，其中，淫羊藿苷作用最強(qiáng)，是目前研究淫羊藿的熱點(diǎn)，其抗骨質(zhì)疏松的機(jī)制、靶點(diǎn)尚未完全明確。

綜合大量研究資料，筆者認(rèn)為對于淫羊藿的研究可從以下幾方面著手：①提純分離出各有效成分單體，開發(fā)新藥。②進(jìn)一步深入研究淫羊藿“溫腎陽、強(qiáng)筋骨”功效與對抗糖皮質(zhì)激素和雌激素缺乏引起的骨質(zhì)疏松的作用和關(guān)系，為防治激素引發(fā)的肥胖等代謝性疾病有重要的現(xiàn)實(shí)意義。③可與多種西藥制成復(fù)方制劑，如與降糖藥制成復(fù)方制劑降低糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)生率；與激素制成復(fù)方制劑改善激素性骨折，對抗使用激素所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。④將中成藥制成具有骨靶向功能的劑型，藥物在骨骼系統(tǒng)釋放，從而提高藥物的選擇性和專屬性。

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