李秋波 劉國龍 關(guān)明媚 甘慶權(quán) 陳紅文

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma，ENKTL)具有高侵襲性，預(yù)后通常不佳。在歐美少見，多發(fā)于亞洲人群，特別是中國的南部及東南亞人群。據(jù)國際外周T細(xì)胞淋巴瘤統(tǒng)計(jì)，亞洲國家較西方國家ENKTL發(fā)病率高出4倍［1］。近年來對該型淋巴瘤臨床治療的探索備受關(guān)注，目前尚無最佳的治療模式可循。臨床中發(fā)現(xiàn)即使是對單純放療效果較好的鼻腔IE或ⅡE的NK/T淋巴瘤，其復(fù)發(fā)率仍高，且以遠(yuǎn)處結(jié)外器官受侵為失敗的主要部位，多在治療中進(jìn)展或1～2年后復(fù)發(fā)［2］。放療輔助化療特別是同期化療治療早期結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的綜合治療模式為越來越多的同道所接受［3～5］。本研究用不同的腫瘤放射治療劑量聯(lián)合DICE(地塞米松、異環(huán)磷酰胺、順鉑、足葉乙甙)方案同期并輔助化療治療IE或ⅡE鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤，旨在為臨床同期放化治療中探求腫瘤照射劑量對腫瘤療效的影響。

1.材料與方法

1.1 材料 收集從2004年5月1日至2009年5月1日經(jīng)病理及免疫組化證實(shí)的46例結(jié)外早期鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者資料。男性38例，女性8例，年齡(17～75)歲，中位年齡43歲。年齡＜60歲的37例，≥60歲的9例，PS評分均＜2。其中ⅠE28例，ⅡE18例，本組未入選Ⅲ～Ⅳ病例。鼻腔侵犯的32例，鼻咽侵犯4例，上顎、扁桃體、口咽、下咽、舌根各2例。其中侵犯鄰近組織的34例。頸部淋巴結(jié)侵犯的18例。B癥狀的19例，無B癥狀的27例。LDH升高的16例，正常的30例。隨機(jī)將患者分為兩組，一組接受擴(kuò)大野腫瘤照射劑量56GY，另一組接受擴(kuò)大照射野腫瘤照射劑量為46GY。兩組中ⅠE各14例，ⅡE各9例。兩組中侵犯鄰近組織也各為17例。

1.2 治療方法 所有46例患者均接受三維適形放射治療+同期DICE方案化療2周期+輔助化療DICE方案4周期?；颊唠S機(jī)分成兩組:高劑量組為擴(kuò)大野腫瘤照射劑量56GY/28F;低劑量組為擴(kuò)大野腫瘤照射劑量為46GY/23F。DICE方案:etoposide 65mg/m2，d1 －4;Ifosfamide 1200mg/m2，d1 －3;Cisplatin 20mg/m2，d1 －4;dexamethasome 20mg/m2，d1 －4。同時(shí)予美司納預(yù)防異環(huán)磷酰胺所致膀胱炎，每28天為1個(gè)療程。放療均采用三維適形放療，Philip ACQ SinCT模擬定位，在Pinnacle3.70版本三維治療計(jì)劃系統(tǒng)中將進(jìn)行設(shè)計(jì)，Eleketa Precise直線加速器高能光子射線配合高能電子線進(jìn)行照射治療。常規(guī)分割多野照射。靶區(qū)為病變部位和周圍結(jié)構(gòu)(擴(kuò)大野)，包括鼻腔、鼻咽、篩竇、上頜竇、上顎和口咽喉等部位，并根據(jù)具體病變范圍調(diào)整。ⅠE期不做頸部淋巴結(jié)引流區(qū)照射。ⅡE期則做頸部淋巴結(jié)引流區(qū)照射并根據(jù)分組照射不同劑量，高劑量組為全頸照射56Gg，低劑量組為全頸照射46Gg。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)1979年WHO標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)近期療效分為完全緩解CR、部分緩解PR、穩(wěn)定SD和進(jìn)展PD。近期療效采用CT或者M(jìn)R進(jìn)行評價(jià)?？偵鏁r(shí)間(OS)指治療開始至患者死亡或最后隨訪時(shí)間。無進(jìn)展期生存(PFS)指治療開始至患者疾病進(jìn)展、死亡或最后隨訪時(shí)間。局部控制(LC)指治療后原發(fā)腫瘤部位(ⅠE期)和受侵的區(qū)域淋巴結(jié)(ⅡE期)無進(jìn)展或復(fù)發(fā)。

1.4 放療及化療毒副反應(yīng) 急性治療毒性根據(jù)國際常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)第3版評價(jià)分級(jí)。遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)根據(jù)1992年RTOG/EORTC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。

1.5 隨訪與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用門診及電話的方式進(jìn)行隨訪。應(yīng)用軟件SPSS 15.0軟件進(jìn)行Kaplan－Meier法生存率計(jì)算，組間生存率分析比較采用Long－rank檢驗(yàn)，余用χ2檢驗(yàn)比較。

2.結(jié)果

2.1 近期療效 接受擴(kuò)大野腫瘤照射劑量56Gg/28F組患者，在放療同期2周期DICE化療完成后，19例(82.6%)達(dá)CR，4例(8.7%)達(dá)PR;在完成隨后的4周期DICE輔助化療后，21例(91.3%)達(dá)CR，2例(8.7%)達(dá)PR。而接受擴(kuò)大野腫瘤照射劑量46Gg/23F組患者，在放療同期2周期DICE化療完成后，16例(69.6%)達(dá)CR，7例(30.4%)達(dá)PR;在完成隨后的4程 DICE輔助化療后19例(82.6%)達(dá) CR，4例(17.4%)達(dá)PR。盡管兩組CR+PR均達(dá)到100%，但兩組在同期放化療接受時(shí)，CR率分別為82.6%和69.6%，P＜0.01，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在完成隨后的4周期DICE輔助化療后，兩組間的CR率分別為91.3%和82.6%，P＜0.01，同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明高劑量組近期療效好于低劑量組。

2.2 遠(yuǎn)期生存 接受擴(kuò)大野腫瘤照射劑量56Gg/28F組3年、OS率和DFS率分別為92.6%和88.7%;而接受擴(kuò)大照腫瘤照射劑量46Gg/23F組，OS率和DFS率分別為84.3%和82.5%。兩組間3年OS率分別為92.6%、84.3%(P＜0.05)及88.7%、82.5%(P＜0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 治療相關(guān)毒副作用 主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制，在同期放化療階段尤為多見，多見白細(xì)胞減少。Ⅳ度減少者為15.2%(7/46)，Ⅲ度減少者為43.5%(20/46)，其中出現(xiàn)血小板Ⅲ度減少者為13.0%(6/46)。幾乎全部患者在治療過程中出現(xiàn)過Ⅰ～Ⅱ度的白細(xì)胞減少。Ⅲ～Ⅳ度經(jīng)G－CSF及特比奧、抗感染、血小板輸注等治療，均順利完成治療過程。其中有18例(39.1%)的患者曾因嚴(yán)重骨髓抑制1次或多次推遲化療時(shí)間，延長化療間隔。其次為口腔黏膜的急性放射損傷，其中Ⅲ度損傷患者5/46(10.8%)例，未見Ⅳ損傷患者，予對癥治療后可完成治療。第三位毒副反應(yīng)為皮膚放射損傷，均為Ⅰ－Ⅱ度反應(yīng)。由于所有患者均予相應(yīng)水化及應(yīng)用5－TH3受體阻斷劑，本組患者惡心、嘔吐癥狀均較輕微。全組患者均未出現(xiàn)明顯的肝腎功能及心功能障礙，無治療相關(guān)死亡病例。在隨訪過程中大部分患者出現(xiàn)不同程度鼻腔黏膜出血、分泌物較多、鼻腔外形改變等放療遠(yuǎn)期副反應(yīng)。

3.討論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、鼻型是2001年WHO淋巴造血組織腫瘤新分類中的一個(gè)獨(dú)立類型，屬于非霍奇金淋巴瘤的一種特殊類型。多發(fā)于亞洲人群，特別是中國的南部及東南亞人群，歐美少見。在我國該型淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的5%～12%。67%～80%的患者診斷本病時(shí)腫瘤鼻腔或直接侵犯鄰近區(qū)域組織和結(jié)構(gòu)，多為臨床ⅠE、ⅡE期。ENKTL大部分惡性細(xì)胞來源于 NK細(xì)胞(CD2+，CD56+，胞質(zhì) CD3+及EBV+)，少部分來源EBV+CD56_的細(xì)胞毒性T細(xì)胞。具有病程進(jìn)展較快，對單純化療不敏感，晚期預(yù)后差等特點(diǎn)［1～3］。

眾多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，放射治療在ⅠE～ⅡE期鼻型ENKTL的治療中占有重要地位，早期相對高劑量的放射治療對改進(jìn)療效起著至關(guān)重要的作用，臨床完全緩解率可達(dá)70%～80%［2］。在單純放療獲得CR的患者中，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率仍然較高，大部分患者1～2年可表現(xiàn)為局部復(fù)發(fā)或全身系統(tǒng)受侵，且以遠(yuǎn)處結(jié)外器官受累及為失敗的主要部位，導(dǎo)致預(yù)后兇險(xiǎn)。這提示著提高強(qiáng)度和改進(jìn)全身治療的必要性。三維適形放療同期化療加后期輔助化療的治療模式被越來越多的同道所接受［3～5］。由于普遍認(rèn)為 NK/T細(xì)胞淋巴瘤對蒽環(huán)類藥物耐藥，傳統(tǒng)化療方案CHOP等治療效果差，應(yīng)用CHOP化療方案治療鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的5年生存率僅為7%～25%［6］，研究表明可能與多藥耐藥基因偏碼的蛋白P－糖蛋白有關(guān)［7］，近年來選擇與該耐藥無關(guān)的藥物組成的化療方案成為熱點(diǎn)［3］。本研究選擇了DICE的化療方案，臨床證明是安全、有效、可行的。

同期放化療的毒性反應(yīng)可以耐受，無患者因?yàn)槎拘苑磻?yīng)死亡。沒有因?yàn)閲?yán)重相關(guān)毒性終止治療。同步放化療可以避免因采用首程化療而延遲了接受放療的時(shí)機(jī)而導(dǎo)致的預(yù)后不良。同期化療具有放療增敏的作用，有助于進(jìn)一步提高局部控制率，也提高總生存率和無病生存率。

本研究中三維適形放射治療同期DICE方案化療，擴(kuò)大野腫瘤照射劑量56Gg/28F組較46Gg/23F組，局部控制率，OSR、DFS率均明顯提高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明放化療同期治療早期鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤有協(xié)同作用，DICE方案本身在一定程度上克服了P糖蛋白導(dǎo)致的耐藥的因素，同時(shí)有放療增敏作用，進(jìn)一步改善了療效。另一方面，在增加全身化療這樣的治療強(qiáng)度的同時(shí)，并不能減少腫瘤照射劑量，這恰恰又證明早期相對高劑量的放射治療在ⅠE～ⅡE期鼻型ENKTL治療中具有至關(guān)重要的地位。而且臨床治療中頭頸部腫瘤56Gg/28F這樣的治療劑量并不足以引起嚴(yán)重的放射性損害。

本研究結(jié)果證明，三維實(shí)行放射治療同期DICE方案并輔助化療，可有效提高ⅠE～ⅡE期鼻型ENKTL的局部控制率，總生存率及無病生存期，并有良好的耐受性，早期相對高劑量的放射治療在同期放化療中的地位至關(guān)重要。

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