郝利國，申寶忠，李任飛，楊坡，陳赤丹

中晚期非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合治療進(jìn)展

郝利國，申寶忠，李任飛，楊坡，陳赤丹

肺癌是全球常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康，近年其發(fā)病率和病死率均有明顯上升趨勢(shì)。很多患者確診時(shí)多已達(dá)到晚期，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī)。近年來臨床應(yīng)用多種治療手段治療中晚期肺癌，其有效治療依賴于放療、化療、消融、免疫治療等多種方法的有效配合。本文就目前臨床常用的各種中晚期非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合治療手段做一綜述。

癌，非小細(xì)胞肺;藥物療法，聯(lián)合;綜述

肺癌是一種發(fā)病率很高的惡性腫瘤，具有極高的病死率［1］，好發(fā)于40歲以上男性［2］，最常見的組織學(xué)病理類型是非小細(xì)胞肺癌(non－small cell lung cancer，NSCLC)，占全部肺癌的80%～85%，患者確診時(shí)多已達(dá)到晚期，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī)。目前臨床用于中晚期NSCLC的治療手段主要有全身化療、支氣管動(dòng)脈灌注術(shù)(BAI)、放療、放射性粒子植入術(shù)、物理消融、分子靶向治療、生物治療等手段。隨著臨床醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，治療肺癌的新藥不斷出現(xiàn)，肺癌的治療進(jìn)入了分子生物學(xué)和基因檢測(cè)的時(shí)代［3］，同時(shí)強(qiáng)調(diào)注重個(gè)性化治療及綜合治療相結(jié)合，通過選擇化療藥物、靶向藥物與不同治療方法組合，根據(jù)病理類型合理選擇治療手段。

1 化療聯(lián)合分子靶向藥物

中晚期NSCLC的傳統(tǒng)治療以化療為主，治療藥物有50多種，臨床常用鉑類藥物、長春瑞濱、多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、絲裂霉素、氟尿嘧啶等?；熓且环N利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞生長繁殖并且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化的治療方式，是全身性治療手段，對(duì)原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)移灶均有治療作用，但是化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也將正常細(xì)胞和免疫細(xì)胞一同殺滅。

分子靶向治療(molecular targetedtherapy)指針對(duì)參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中細(xì)胞之間信號(hào)傳導(dǎo)途徑進(jìn)行干擾的治療手段，特異性強(qiáng)，在清除腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞無傷害或傷害程度極少。目前藥物作用位點(diǎn)主要是表皮生長因子受體/人表皮生長因子受體(EGFR/HER1)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑以及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，這兩大類是目前研究最廣泛也是最重要的靶向藥物，將肺癌治療提升到分子水平。目前應(yīng)用于NSCLC的靶向藥物有貝伐單抗(bevacizumab)、吉非替尼(gefitinib)、西妥昔單抗(cetuximab)和厄洛替尼(erlotinib)。貝伐單抗是目前研究最為透徹的抗血管生成藥物，能夠有效阻斷VEGF受體，進(jìn)而抑制腫瘤血管形成。Reck等［4］報(bào)道貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇或卡鉑化療能夠顯著提高晚期NSCLC的無疾病進(jìn)展率(PFS)和生存率(OS)，并且療效肯定，作用安全。Maemondo等［5］對(duì)230例NSCLC轉(zhuǎn)移患者采用吉非替尼聯(lián)合紫杉醇或卡鉑化療，通過對(duì)總生存期、PFS和毒副作用等方面進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療，吉非替尼能夠明顯改善患者的總生存期和PFS，并且毒副作用較輕。Tredaniel等［6］應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合培美曲塞或順鉑對(duì)106例晚期NSCLC患者進(jìn)行對(duì)照治療觀察，發(fā)現(xiàn)可以明顯改善患者對(duì)化療藥物的耐受性，提高治療有效性，為中晚期NSCLC提供全新的治療方案。Punnoose等［7］通過臨床試驗(yàn)觀察應(yīng)用厄洛替尼治療后，通過檢測(cè)EGFR與細(xì)胞基因突變情況探討了厄洛替尼對(duì)實(shí)體瘤的療效。Feng等［8］通過研究VEGF－C在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移中的生物學(xué)作用，發(fā)現(xiàn)通過病毒介導(dǎo)RNA技術(shù)可以抑制VEGF－C的表達(dá)，從而起到治療作用。

2 BAI聯(lián)合中藥、冷消融及放射粒子植入術(shù)

BAI中靶器官藥物濃度為靜脈給藥的2～6倍，而且在灌注的過程中，可調(diào)節(jié)藥物劑量、藥物濃度、給藥速度，藥物通過上腔靜脈及體循環(huán)到達(dá)病灶，不經(jīng)過肝臟就可發(fā)揮療效，從而降低了肝功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，可以最大限度地降低腫瘤藥物引起的毒副作用，避免了化療藥物對(duì)正常大血管及其分支的損傷。同時(shí)由于可調(diào)整注入藥物劑量與速度，所以在一定程度上改變了腫瘤局部的周圍環(huán)境，對(duì)腫瘤起到了化學(xué)藥物栓塞的作用。根據(jù)BAI的特點(diǎn)，其更適用于手術(shù)不能切除的肺癌、不能耐受手術(shù)和不愿接受手術(shù)的患者［9］。

為降低化療引起的毒副作用，臨床積極開發(fā)新型治療方案［10］，選擇中藥和天然藥材應(yīng)用于中晚期NSCLC的扶正治療中［11］。由于化療后有諸多毒副作用，所以臨床上常用中藥扶正治療緩解患者化療的毒副作用。文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)方苦參注射液能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，而且能提高機(jī)體的免疫力，對(duì)正常細(xì)胞無抑制作用，聯(lián)合常規(guī)化療能有效緩解癌性疼痛，并且降低化療的毒副作用［12］。于海英等［13］報(bào)道華蟾素對(duì)多西他賽具有協(xié)同作用，顯著提高療效。沙利度胺(反應(yīng)停)［14］對(duì)包括肺癌在內(nèi)的實(shí)體瘤治療也取得了很好的療效。Guo等［15］報(bào)道黃芪多糖注射液聯(lián)合全身化療治療中晚期NSCLC，發(fā)現(xiàn)患者生存期未見明顯改善，但是明顯提高了患者的生存質(zhì)量，降低了化療的毒副作用。張海梅等［16］報(bào)道香菇多糖聯(lián)合全身化療治療中晚期NSCLC與傳統(tǒng)單純化療相比療效相當(dāng)，但是毒副作用輕、免疫功能明顯改善。

同時(shí)BAI還與冷消融及放射性粒子植入聯(lián)合應(yīng)用，舒建山等［17］報(bào)道了采用氬氦刀對(duì)腫瘤進(jìn)行冷凍治療7～15 d后再進(jìn)行BAI治療，患者中位生存期提高到15個(gè)月，氬氦刀冷凍治療明顯提高了BAI的化療療效。賈斌等［18］觀察了125I粒子植入聯(lián)合BAI在肺癌治療中的臨床療效，粒子植入聯(lián)合BAI治療后2、4、6、12個(gè)月進(jìn)行隨訪，有效率分別為62.07%、71.93%、83.64%、78.18%，發(fā)現(xiàn)125I粒子植入聯(lián)合BAI能有效控制腫瘤治療“冷點(diǎn)”及針道的種植轉(zhuǎn)移。

3 放療聯(lián)合化療

精確放療通過在共面或非共面區(qū)域內(nèi)多野照射，使射線高劑量區(qū)在三維方向上同腫瘤靶區(qū)保持一致，從而在保證腫瘤靶區(qū)受到高劑量照射時(shí)，避免肺內(nèi)轉(zhuǎn)移和多器官轉(zhuǎn)移等，在較低的正常組織劑量前提下，有效保護(hù)肝臟、脊髓等重要器官。放化療綜合治療模式用于提高腫瘤的局部控制率，并且降低晚期肺癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率，此方法已經(jīng)沿用多年。國內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道同步放化療治療晚期NSCLC療效明顯好于單純放療。陳衛(wèi)東［19］報(bào)道三維適形放療治療肺癌療效顯著，聯(lián)合NP方案化療21 d對(duì)放療誘導(dǎo)治療有效率達(dá)57.5%。對(duì)于中晚期NSCLC患者選擇積極的治療手段至關(guān)重要［20］，放化療聯(lián)合治療作用于周期時(shí)相不同的細(xì)胞，并且二者功效相輔相成，化療能夠殺滅敏感的腫瘤細(xì)胞，使瘤體縮小，并且使乏氧細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)放療敏感的足氧細(xì)胞，能提高腫瘤細(xì)胞的放射敏感性，二者聯(lián)合治療臨床療效顯著。汪安蘭等［21］觀察綜合治療肺癌的臨床療效顯示，放療化療聯(lián)合治療總有效率為69.9%，顯著高于單純化療組的療效(40.8%)，并且1、2年生存率達(dá)41.9%、21.3%。

4 放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合化療

125I粒子植入術(shù)是一種微創(chuàng)治療方法，首先根據(jù)一體化解決方案(total plant solution，TPS)系統(tǒng)制定治療計(jì)劃，根據(jù)病變大小確定植入粒子數(shù)目和確切植入位置。在CT引導(dǎo)下，確定最佳穿刺部位及進(jìn)針角度，將125I粒子植入到腫瘤瘤體內(nèi)。125I是人工放射性核素，可以發(fā)射γ射線，使腫瘤細(xì)胞核DNA雙鏈斷裂，使腫瘤細(xì)胞失去繁殖能力［22］。萬婭敏等［23］采用放射性粒子125I聯(lián)合化學(xué)性粒子中人氟安治療NSCLC，治療總有效率為88.89%，并且患者未見明顯并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)治療療效和腫瘤病理分級(jí)明顯相關(guān)，惡性程度低的腫瘤療效較好。田立景等［24］觀察了125I粒子植入聯(lián)合化療(紫杉醇+卡鉑)對(duì)中晚期NSCLC的臨床療效，有效緩解率為70.8%，明顯高于單純化療，并且無血胸、放射性肺炎、大咯血、放射性食管炎等不良反應(yīng)，化療毒副作用較輕。Zhang等［25］報(bào)道放射性125I聯(lián)合GP方案化療，整體有效率為79.2%，中位生存期為(13.5±1.5)個(gè)月，在化療的毒副作用方面與傳統(tǒng)化療相比沒有明顯差異。

臨床工作中同樣開發(fā)了新型放射源，Leonard等［26］用169鐿作為新型放射源，并且研制了新型近距離傳輸系統(tǒng)，克服了技術(shù)上操作的困難，保證了放射性粒子的植入精度，并且降低了醫(yī)護(hù)人員的輻射劑量。Parashar等［27］報(bào)道在肺癌外科肺葉切除術(shù)中植入放射性粒子，能有效減少正常肺葉的輻射劑量，有效病灶控制率為90%～98%。

5 肺癌的物理消融治療

物理消融主要有熱消融和冷消融，目前國內(nèi)外常用熱消融，治療手段包括射頻、微波、激光和高強(qiáng)度聚焦超聲等，治療后常并發(fā)氣胸。射頻消融(RFA)是肺癌最常用的熱消融治療手段，通過電極發(fā)射射頻電磁波，并且將射頻能轉(zhuǎn)換成熱能，殺死腫瘤細(xì)胞，適合于術(shù)后復(fù)發(fā)，且病灶數(shù)目＜4個(gè)［28］的肺癌患者，RFA并發(fā)癥主要有氣胸、咯血、胸腔積液等，RFA治療1年后復(fù)發(fā)率，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不一致，高者達(dá)20%，低者為8%。Lanuti等［29］報(bào)道RFA治療后患者中位生存期為(17±11)個(gè)月。微波消融(MWA)利用高頻電磁波使分子運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生高能熱效應(yīng)，使腫瘤組織壞死而達(dá)到治療效果，相對(duì)于RFA消融范圍大，效果直接，并且可控性強(qiáng)，適合于復(fù)發(fā)及合并心肺功能衰竭的患者，Natharn等［30］對(duì)45例肺癌患者共78個(gè)肺癌病灶行CT引導(dǎo)下微波消融術(shù)，隨訪24個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，治療成功率達(dá)到97.6%，復(fù)發(fā)率為26.8%。Dupuy［31］曾在豬的肺葉模型中做過對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)MWA相對(duì)于RFA具有更大的熱消融壞死區(qū)，熱消融效果更好。激光消融(LA)通過經(jīng)皮穿刺，將探針直接插進(jìn)腫瘤組織，通過置入光纖導(dǎo)入激光能量，使腫瘤組織產(chǎn)生凝固壞死。在LA治療中，Hoffmann等［32］報(bào)道熱消融效果主要與消融溫度有關(guān)，在超過44℃時(shí)具有明顯的優(yōu)勢(shì)，并且結(jié)合應(yīng)用IHLP(isolated human lung perfusion)系統(tǒng)能對(duì)整個(gè)治療過程各參數(shù)進(jìn)行最佳設(shè)置。高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)作為一種新型、無創(chuàng)的治療腫瘤新技術(shù)，已經(jīng)逐漸成為臨床腫瘤治療領(lǐng)域一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。主要通過高熱效應(yīng)和空化效應(yīng)來達(dá)到腫瘤靶細(xì)胞滅活目的，與RFA、MWA等手段不同，HIFU可在大約1 s內(nèi)使靶組織溫度升高到70～100℃，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞蛋白變性，使靶組織產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的凝固性壞死［33］。

氬氦刀冷凍消融治療是指利用氬氣快速冷凍和氦氣快速升溫，從而利用冰晶迅速在細(xì)胞內(nèi)外形成并崩解，破壞細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)造成血管基膜斷裂，破壞細(xì)胞核導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。氬氦刀治療過程迅速，通過直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使腫瘤細(xì)胞膜離子通道出現(xiàn)障礙，從而殺死癌細(xì)胞，具有血管冷凍栓塞效應(yīng)。在此過程中，促使腫瘤免疫控制因子停止分泌，引起血清腫瘤標(biāo)記物水平下降，起到抗腫瘤免疫激活效應(yīng)。Jung等［34］報(bào)道氬氦刀冷凍治療肺癌并發(fā)癥發(fā)生率低，并可以重復(fù)進(jìn)行，適合于中晚期肺癌患者的治療。Tian等［35］也報(bào)道氬氦刀能有效并且快速控制肺癌引起的臨床癥狀。氬氦刀聯(lián)合BAI治療中晚期NSCLC，具有很好的近期療效和中遠(yuǎn)期療效，并且能明顯提高BAI的臨床療效［17］。

6 生物細(xì)胞免疫聯(lián)合化療

生物細(xì)胞免疫治療是一種自身免疫抗癌的新型治療方法。與其他抗腫瘤藥物相比，在不損傷機(jī)體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的前提下，通過自身淋巴免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，并且調(diào)節(jié)患者的機(jī)體免疫功能。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞免疫治療的首選。樹突細(xì)胞(DC)誘導(dǎo)腫瘤宿主對(duì)特異性抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng)，CIK具有T淋巴細(xì)胞的抗瘤活性和自然殺傷細(xì)胞的殺瘤優(yōu)點(diǎn)。并且分泌白介素(IL)－4、干擾素(IFN)等細(xì)胞因子，具有強(qiáng)大的腫瘤殺傷活性［36］。莫晨等［37］觀察了DC與CIK共同培養(yǎng)誘導(dǎo)的免疫效應(yīng)細(xì)胞群聯(lián)合化療治療晚期肺癌的臨床療效，與單純化療組比較，患者karnofsky(KPS)評(píng)分顯著升高，1年和2年生存率分別為57.1%和28.6%，并且患者的生活質(zhì)量與免疫功能均有一定改善。張俊萍等［38］觀察到二者聯(lián)合治療前后患者各T細(xì)胞亞群均無明顯變化，提示DC和CIK聯(lián)合化療可使晚期NSCLC患者的機(jī)體免疫狀態(tài)明顯改善。

7 展望

中晚期NSCLC治療方法多樣，由于惡性腫瘤具有生長迅速，浸潤生長，容易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，僅靠一種治療手段很難取得較好的治療效果，而且各種治療手段都存在自身的缺點(diǎn)，例如化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也將正常細(xì)胞和免疫細(xì)胞一同殺滅;放療易引發(fā)放射性肺炎;中藥抗腫瘤目前也僅能減輕患者的化療毒副作用;消融治療仍存在隨患者呼吸運(yùn)動(dòng)改變而造成的治療誤差，擴(kuò)大含氣肺組織消融凝固范圍，并且多有氣胸等并發(fā)癥。

中晚期NSCLC的有效治療依賴于放療、化療、消融和免疫治療等方法的有效配合，即綜合治療。在肺癌放療和化療間歇期可以進(jìn)行免疫治療，有助于使患者更能耐受放療和化療的毒副作用，并增強(qiáng)機(jī)體抗御腫瘤的能力，提高中晚期NSCLC綜合治療的效果。多種治療手段聯(lián)合應(yīng)用，采用多學(xué)科綜合治療，仍是值得廣大醫(yī)務(wù)工作者繼續(xù)深入研究的課題。

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Progress in Combined Treatment of Advanced Non－small Cell Lung Cancer

HAO Li－guo，SHEN Bao－zhong，LI Ren－fei，et al．Department of Interventional Vascular，the Fourth Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，China

Lung cancer is a kind of commonly seen malignant tumor around the world，and it seriously threatens people's health．Recent years have witnessed the increase of incidence and mortality of lung cancer．Many patients have already been in advanced stage with metastasis when diagnosed，missing the best operation time．Over the past few years，many treatments were used for advanced lung cancer，including the combined using of radiotherapy，chemotherapy，ablation and immunotherapy etc．This article summarizes the combined treatments for advanced non－small cell lung cancer that were commonly used in clinic．

Carcinoma，non－small－cell lung;Drug therapy，combination;Review

R 734.2

A

1007－9572(2012)11－3812－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.082

150001黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院介入血管科(郝利國，李任飛，楊坡，陳赤丹)，影像中心(申寶忠)

申寶忠，150001黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院影像中心;E－mail:shenbzh@vip.sina.com

2012－06－21;

2012－09－10)

(本文編輯:陳素芳)