袁緒勝，戴 敏，2，3

(1.安徽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，2.安徽省中藥研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，3.省部共建新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽合肥 230031)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種慢性、增殖性和血管炎性疾?。?］，以血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cells，VECs)受損、血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增生為主要病理特征［2］。VECs的激活與損傷發(fā)生在血管炎癥的始動(dòng)階段，VECs極易受到周圍有害因素，如:氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和高糖等的影響而發(fā)生功能和結(jié)構(gòu)的改變［3］。當(dāng)血管受到損傷時(shí)，VECs分泌功能失調(diào)，通過產(chǎn)生的細(xì)胞炎性因子、生長因子等活性物質(zhì)影響VSMCs增殖的信號(hào)，改變VSMCs基因的表達(dá)［4］，導(dǎo)致中膜VSMCs的功能、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從中膜移行穿過內(nèi)彈力板進(jìn)入內(nèi)膜并發(fā)生增殖［5］。

microRNAs(miRNAs)是一類生物進(jìn)化過程中高度保守的，由內(nèi)源基因編碼的，含21～24個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA分子。miRNAs通過降解mRNA或抑制蛋白質(zhì)翻譯，調(diào)控人類20% ～30%的基因表達(dá)［6］。miRNAs在心血管系統(tǒng)中調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)，在AS形成和發(fā)展的炎癥機(jī)制中，miRNAs參與VECs激活與損傷過程的信號(hào)通路的磷酸化、信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和VSMCs的表型轉(zhuǎn)化、增殖與遷移［7］。本文從VECs損傷和VSMCs增殖與遷移的角度來綜述miRNAs對(duì)AS關(guān)鍵信號(hào)分子的影響。

1 miRNAs調(diào)控基因的表達(dá)和AS

miRNAs作為一種基因表達(dá)的調(diào)控因子，在AS發(fā)生與發(fā)展過程中高表達(dá)。miRNAs通過其靶點(diǎn)，調(diào)控各種細(xì)胞因子、炎性分子等表達(dá)進(jìn)而直接或間接影響AS的病理進(jìn)程。脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)皮下能夠損傷VECs，伴隨著單核－巨噬細(xì)胞浸潤與吞噬，泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生以及炎癥介質(zhì)分泌增多，最終導(dǎo)致 AS形成［8］。Xu等［9］最早發(fā)現(xiàn) miRNAs與血脂之間的關(guān)聯(lián)，新近研究表明miRNAs是脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)因子。miRNA-14沉默組動(dòng)物的甘油三酯和甘油二酯升高，而增加miRNA-14表達(dá)后，其血脂水平便可恢復(fù)正常，表明miRNA-14具有降低血脂的作用。采用反義寡核苷酸抑制miRNA-122，可明顯降低正常小鼠體內(nèi)血漿中膽固醇水平，而對(duì)肥胖小鼠模型，不僅降低血漿膽固醇水平，還改善肝臟的脂肪變性［10］。

miRNAs可以從不同水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá)，起到類似蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)作用。miRNAs在血管細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)多種重要作用。在胚胎發(fā)育過程中，miRNAs可促進(jìn)血管發(fā)育，miRNAs表達(dá)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致血管發(fā)育異常。最早的證據(jù)為Dicer敲除的小鼠表現(xiàn)出明顯的血管新生缺陷［11］。此后的研究表明涉及血管表達(dá)的miRNAs通過影響VECs、VSMCs等的功能來調(diào)控血管發(fā)育。

miRNAs在物種間具有高度的保守性、時(shí)序性和組織特異性。miRNAs表達(dá)的時(shí)序性和組織特異性提示miRNAs的分布可能影響組織和細(xì)胞的功能特異性，也可能參與復(fù)雜的基因調(diào)控過程，對(duì)組織的發(fā)育起重要作用。一些特異性的表達(dá)于心血管系統(tǒng)的miRNAs參與心血管的發(fā)育及疾病發(fā)生過程，通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)確認(rèn)其部分靶基因，提供了分子層面研究miRNAs功能的方法［12］。在 AS形成的過程中，多種miRNAs特異性的調(diào)控血管細(xì)胞因子、炎性因子等的表達(dá)，影響血管壁的功能與結(jié)構(gòu)。同時(shí)，由于miRNAs與靶基因間存在著復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，精細(xì)的調(diào)控著血管壁上基因的表達(dá)［13］，通過miRNAs調(diào)控基因的表達(dá)，將穩(wěn)定斑塊、延緩AS斑塊進(jìn)展，進(jìn)而減少心血管事件。

大多數(shù)miRNAs與靶mRNA的3'非翻譯區(qū)(untranslated region，UTR)結(jié)合，部分miRNAs與開放閱讀框(open reading frame，ORF)或5'UTR結(jié)合，抑制靶mRNAs的翻譯或降解靶mRNAs，抑制的程度和 miRNAs結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)目有關(guān)［14］。miRNAs通過與靶基因的3'UTR上的靶序列結(jié)合，發(fā)揮其基因沉默效應(yīng)［15］，從轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)生物體內(nèi)基因時(shí)序性表達(dá)起到精細(xì)調(diào)節(jié)作用。miRNAs參與了血管細(xì)胞的發(fā)育、損傷、凋亡、增殖等多種生物學(xué)過程，它的表達(dá)在多種心血管系統(tǒng)生理病理過程中也具有重要的調(diào)控作用［16］。盡管大多數(shù)miRNAs的功能未知，但新發(fā)現(xiàn)的miRNAs對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控，可能提供研究AS等心血管疾病病理機(jī)制新視角。

2 miRNAs和VECs信號(hào)分子

當(dāng)外界因素?fù)p傷或激活VECs，細(xì)胞的通透性增加，表面的黏附分子(ICAM-1、VCAM-1和E-選擇素等)表達(dá)增加，VECs表面黏附力增強(qiáng)，而使其發(fā)生凋亡［17］。血液中的單核細(xì)胞易黏附并遷移入血管內(nèi)膜，進(jìn)入內(nèi)膜后的單核細(xì)胞增殖分化為巨噬細(xì)胞，表達(dá)清道夫受體并介導(dǎo)攝取脂蛋白而變成泡沫細(xì)胞，產(chǎn)生氧自由基、炎性細(xì)胞因子以及蛋白酶等介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

miRNAs參與并調(diào)控VECs激活與損傷過程。miRNAs主要通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)的完整性、細(xì)胞炎性因子和黏附分子的表達(dá)、VECs的增殖與遷移和參與血管形成的能力等途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)VECs的作用。當(dāng)外界因素刺激VECs時(shí)，miRNA-21、miRNA-125a、miRNA-126、miRNA-221 和 miRNA-222等多種miRNAs在VECs中高水平表達(dá)［18］。

VECs中存在較豐富的miRNA-21，但涉及miRNA-21生物學(xué)意義的相關(guān)研究很少，Ji等［19］采用大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷模型觀察了血管損傷后miRNAs的變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)球囊損傷后血管組織中miRNA-21表達(dá)明顯上調(diào)。采用反義寡核苷酸敲除miRNA-21可抑制頸動(dòng)脈內(nèi)膜球囊損傷后的血管內(nèi)膜增生，說明miRNA-21能夠促進(jìn)血管內(nèi)膜的增生。miRNA-125a調(diào)控炎癥性細(xì)胞因子的表達(dá)水平，其抑制ox-LDL刺激的巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的攝取，并減少炎癥因子如 IL-2、IL-6、TNF-α 等的分泌與釋放［20］。miRNA-126與 VECs的損傷修復(fù)具有緊密的聯(lián)系，Wang等［21］研究表明內(nèi)皮細(xì)胞特異性的miRNA-126通過增加VECs生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)的表達(dá)，抑制負(fù)調(diào)控基因Spred-1的表達(dá)而促進(jìn)血管形成。敲除miRNA-126基因，新生小鼠VECs增殖、遷移受限，導(dǎo)致血管內(nèi)膜不完整，血管形成障礙。VCAM-1是miRNA-126的靶基因，降低 miRNA-126的表達(dá)水平，會(huì)導(dǎo)致TNF-α誘導(dǎo)的VCAM-1表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)單核細(xì)胞在VECs的黏附［22］。miRNA-221和 miRNA-222對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用，同時(shí)參與內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與分化，在VECs損傷后修復(fù)過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用［23］。

3 miRNAs和VSMCs信號(hào)分子

VECs損傷與激活后，釋放細(xì)胞炎性因子、生長因子等，這些活性物質(zhì)通過受體，激活VSMCs，使其由收縮表型轉(zhuǎn)化為合成表型，增殖由中膜向內(nèi)膜遷移，吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。在AS形成與發(fā)展的過程中，miRNA-21、miRNA-143、miRNA-145、miRNA-155、miRNA-221 和 miRNA-222 等 在VSMCs中特異性的表達(dá)，調(diào)控VSMCs表型的轉(zhuǎn)化、增殖與遷移，影響 AS 的形成［24］。

在體外培養(yǎng)的VSMCs中miRNA-21表達(dá)增加，通過下調(diào)靶基因程序性死亡因子4(PDCD4)的表達(dá)，調(diào)節(jié)VSMCs收縮表型相關(guān)基因的表達(dá)，參與骨形態(tài)發(fā)生蛋白誘導(dǎo)的VSMCs收縮表型的轉(zhuǎn)變［25］。LiuY 等［26］報(bào)道過氧化氫處理VSMCs后可引起miRNA-21表達(dá)明顯上調(diào)，miRNA-21過表達(dá)可減少細(xì)胞凋亡，而miRNA-21抑制后增加過氧化氫誘導(dǎo)的VSMCs死亡和凋亡。miRNA-21通過調(diào)節(jié)VSMCs中PDCD4及激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)途徑發(fā)揮對(duì)抗過氧化氫損害的平滑肌細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)。血管內(nèi)膜增生是AS病變中內(nèi)膜損傷的表現(xiàn)，miRNA-21是內(nèi)膜增殖的重要調(diào)控因子，抑制miRNA-21可能通過作用B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bcl-2)和磷酸酶基因(PTEN)抑制血管內(nèi)膜增生。miRNA-21的抑制劑可以劑量依賴性的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少細(xì)胞增殖［27］。

Cordes等［28］確認(rèn) miRNA-143和 miRNA-145分別作用于轉(zhuǎn)錄因子EIK-1(Ets-like transcription factor-1)和細(xì)胞周期抑制因子KFL-4，體外試驗(yàn)證明miRNA-143和miRNA-145通過抑制平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞的分化，在VSMCs的命運(yùn)決定和可塑性方面發(fā)揮關(guān)鍵的作用。Cheng等［29］報(bào)道了過表達(dá)miRNA-145通過抑制KFL-5的表達(dá)抑制大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷造成的內(nèi)膜新生。

miRNA-155作為免疫細(xì)胞中重要的調(diào)控因子在VSMCs中也有表達(dá)。血管緊張素II-1型受體(AT-1R)是miRNA-155的一個(gè)靶基因，AT-1R激活后可促進(jìn)VSMCs的增殖和遷移，因此miRNA-155可能通過抑制AT-1R的表達(dá)抑制血管緊張素 II(AngII)信號(hào)介導(dǎo)的血管增生過程［30］。Zhang等［31］研究表明，大鼠頸動(dòng)脈損傷及血管成形術(shù)后，miRNA-21和miRNA-221、miRNA-222在受損的動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中大量表達(dá)，損傷處血管平滑肌增生，管腔狹窄。下調(diào)miRNA-21、miRNA-221和miRNA-222的表達(dá)，明顯抑制了VSMCs的增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-221和miRNA-222通過調(diào)節(jié)p27和p57基因的表達(dá)，抑制VSMCs的增殖效應(yīng)。

4 miRNAs在信號(hào)分子介導(dǎo)通路中的調(diào)控作用

miRNAs通過負(fù)性調(diào)節(jié)特異性的靶基因，參與VECs和VSMCs信號(hào)分子的活化與轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)作用。Cui等［32］發(fā)現(xiàn)，近30%的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)蛋白為miRNAs的靶基因，而在人類基因組中，miRNAs的靶基因僅占總基因數(shù)的17%左右，這提示miRNAs更傾向于選擇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的蛋白為靶向，因而在信號(hào)調(diào)控方面扮演著更為重要的角色。Yoo等［33］的研究首次提及miRNAs參與到信號(hào)分子介導(dǎo)的通路中并能影響細(xì)胞的分化轉(zhuǎn)歸，他們闡述miRNA-61與細(xì)胞表面的受體LN-12/Notch及短日節(jié)奏基因VAV-1之間的相互聯(lián)系，它調(diào)控體內(nèi)與細(xì)胞的發(fā)育分化有關(guān)的信號(hào)分子。miRNA-61與基因VAV-1的mRNA 3'UTR互補(bǔ)，抑制VAV-1蛋白的表達(dá)，受VAV-1抑制的LN-12活性反而增高，這樣LN-12、miRNA-61及VAV-1形成了一個(gè)反饋環(huán)，使得LN-12的活性最大化。

miRNAs在免疫炎癥細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。用LPS刺激人單核細(xì)胞系巨噬細(xì)胞株(THP-1)后，用芯片技術(shù)檢測(cè)200個(gè)成熟miRNAs的表達(dá)，發(fā)現(xiàn) miRNA-132、miRNA-146和 miRNA-155的表達(dá)水平升高［34］。進(jìn)一步研究miRNA-146對(duì)Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)配體和一些細(xì)胞因子刺激的反應(yīng)情況，結(jié)果顯示TLR2、TLR4和TLR5的配體可以明顯刺激miRNA-146表達(dá)上調(diào)［35］，miRNA-146是通過TLRs信號(hào)傳導(dǎo)通路負(fù)反饋調(diào)控機(jī)制下調(diào)參與炎癥反應(yīng)［36］。利用微陣列技術(shù)研究TLRs信號(hào)通路活化后淋巴細(xì)胞miRNAs的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)TLR2、TLR4和TLR9的配體都能夠依賴不同的銜接蛋白活化核因子NF-κB和AP-1，引起miRNA-155的積累，干擾素(interferon，IFN)-β 則需首先增強(qiáng) TNF-α 的合成，通過 TNF-α 自分泌途徑活化自身JNK信號(hào)通路，進(jìn)而刺激miRNA-155的產(chǎn)生［37］。

在刺激細(xì)胞的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑中，研究較多的是絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)，它在細(xì)胞反應(yīng)中起著重要作用。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中至少己克隆了 ERK、JNK、p38和NEK 4個(gè) MAPK 亞族，其他包括 NF-κB、PKC、PI3K、G 蛋白等信號(hào)傳導(dǎo)途徑在內(nèi)毒素激活細(xì)胞中也起重要作用。miRNA-101可以通過靶向絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MKP-1)mRNA的3’UTR來調(diào)節(jié)MAPK的反應(yīng)，進(jìn)而影響下游炎癥因子的分泌。PI3K/AKT通路通過調(diào)控miRNA-101的表達(dá)，影響MKP-1以及MAPK的表達(dá)和活化情況，這表示PI3K/AKT通路可以通過miRNA-101與MAPK通路進(jìn)行串?dāng)_［38］。若miRNA-101被抑制，導(dǎo)致MKP-1大幅度上調(diào)而降低了MAPK活化作用。同時(shí)，miRNA-126通過抑制血管新生的負(fù)調(diào)控因子Spred-1和PI3K受體的表達(dá)參與血管新生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與損傷血管細(xì)胞的修復(fù)，維持血管完整性。

由此可見，miRNAs對(duì)細(xì)胞信號(hào)分子通路的調(diào)節(jié)作用是多種多樣的，它既可以通過關(guān)閉一些關(guān)鍵基因來影響細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)歸，也可能與其靶基因產(chǎn)物相互作用形成調(diào)節(jié)環(huán)并與其他調(diào)節(jié)通路交織作用形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制。

5 結(jié)語與展望

miRNAs作為一類具有重要調(diào)控作用的內(nèi)源性小RNA分子，通過調(diào)節(jié)靶基因mRNAs的穩(wěn)定性或抑制翻譯而發(fā)揮作用，使miRNAs成為新的治療措施。明確各種miRNAs的直接靶標(biāo)以及不同組織中的特異性miRNAs，進(jìn)一步尋找并驗(yàn)證靶基因是闡明miRNAs功能與作用機(jī)制的一個(gè)重要方面。盡管現(xiàn)在已開發(fā)出多種生物信息學(xué)分析軟件可以預(yù)測(cè)miRNAs的潛在靶基因，然而僅有少數(shù)一些靶基因被驗(yàn)證。miRNAs在AS形成的炎癥機(jī)制中扮演著重要角色，但 miRNAs和AS形成與發(fā)展關(guān)系的研究尚處在起步階段，哪些miRNAs在AS發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮調(diào)控作用?它們是如何發(fā)揮相互作用共同組建調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的?一系列問題還有待深入探討。研究miRNAs對(duì)AS病理的調(diào)控影響和作用機(jī)制，有助于我們從新的領(lǐng)域和視角認(rèn)識(shí)心血管系統(tǒng)相關(guān)的生理、病理變化過程，為AS病理機(jī)制的研究找到新的切入點(diǎn)，為研發(fā)抗AS新藥開拓新的思路。

近年來，盡管miRNAs在心血管疾病中作用的研究取得了令人矚目的成果，證實(shí)miRNAs參與調(diào)控心血管系統(tǒng)多種相關(guān)蛋白的表達(dá)，但miRNAs在心血管系統(tǒng)中的生物學(xué)行為仍然是新的研究領(lǐng)域，miRNAs在心血管系統(tǒng)中的作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制尚待發(fā)現(xiàn)，需要挖掘不同心血管疾病中miRNAs的表達(dá)模式、調(diào)控的靶基因以及參與的信號(hào)通路等。把計(jì)算機(jī)分析技術(shù)、生物信息學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和功能基因組學(xué)等先進(jìn)科學(xué)技術(shù)方法相互結(jié)合，將有助于推動(dòng)miRNAs在心血管疾病中的研究，豐富我們對(duì)心血管生理和病理方面的認(rèn)識(shí)，并將推動(dòng)和擴(kuò)展心血管疾病治療思路與方法的研究。

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