陸 軍 ，王遵來，李 巖

（1.天津市公安醫(yī)院，天津 300042；2.天津市北辰北門醫(yī)院，天津 300400）

頸椎病中醫(yī)藥治療的實驗研究*

陸 軍1，王遵來2，李 巖1

（1.天津市公安醫(yī)院，天津 300042；2.天津市北辰北門醫(yī)院，天津 300400）

頸椎?。恢嗅t(yī)藥；治療

頸椎病是因頸椎間盤變性、頸椎骨質(zhì)增生所引起的，以頸肩痛，放射到頭枕部或上肢，重者出現(xiàn)雙下肢痙攣，行走困難，以致于四肢癱瘓為主要表現(xiàn)的綜合征。頸椎病歸屬于中醫(yī)“項強(qiáng)”、“眩暈”、“骨痹”、“血痹”的范圍。該病的治療包括了手術(shù)治療和非手術(shù)治療兩種方法，其中中醫(yī)的針灸、推拿、中藥具有消腫、止痛、消炎等作用，應(yīng)用十分廣泛，療效肯定，是該病非手術(shù)治療的重要手段之一。近年來，通過對頸椎病的中醫(yī)藥實驗研究開展，使人們不僅豐富了對頸椎病的認(rèn)識，同時也促進(jìn)了頸椎病中醫(yī)藥治療的臨床實踐。頸椎病的發(fā)生主要是由于椎間盤退變所產(chǎn)生的，而椎間盤退變又涉及到多個方面的影響，現(xiàn)將近幾年所報道的中醫(yī)治療頸椎病的實驗研究總結(jié)如下，為進(jìn)一步開展此項科研工作提供借鑒。

1 對椎間盤組織形態(tài)學(xué)的影響

何建新等[1]通過活血中藥對頸椎退變模型大鼠頸椎間盤細(xì)胞因子影響的實驗研究發(fā)現(xiàn)，桃仁、紅花、丹參等活血中藥可以有效降低髓核中白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）含量，減輕椎間盤軟骨細(xì)胞凋亡，提高細(xì)胞外基質(zhì)含量，延緩椎間盤退變，有很好的臨床應(yīng)用價值。

謝林等[2]觀察芪麝頸康丸對頸椎間盤髓核細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組退變細(xì)胞較少，與正常組較接近。顯示了該藥物對頸椎病的治療機(jī)制，使椎間盤細(xì)胞的退變受到抑制，同時改善了椎間盤髓核細(xì)胞的功能。同時他們在早期實驗中還觀察了該藥對頸椎間盤退變及椎體骨髓血竇變化的影響[3]，發(fā)現(xiàn)模型組椎間盤退變明顯，椎體骨髓血竇普遍擴(kuò)大，提示可能有骨內(nèi)高壓存在；而實驗組則椎間盤退變程度較輕，血竇的病理變化不明顯，表明芪麝頸康丸等方藥的作用機(jī)制可能與重用益氣活血化瘀中藥，從而促進(jìn)微循環(huán)，降低骨內(nèi)壓，改善椎間盤營養(yǎng)環(huán)境有關(guān)。

2 對椎間盤細(xì)胞凋亡的作用

臨床研究表明調(diào)控椎間盤細(xì)胞的凋亡可能是其治療頸椎病的機(jī)制之一。周泉等[4]采用TUNNEL法和流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測不同藥物作用下纖維環(huán)細(xì)胞凋亡率的變化，研究益氣化瘀方及其拆方藥理血清對誘導(dǎo)凋亡椎間盤纖維環(huán)細(xì)胞凋亡率的調(diào)控情況。結(jié)果顯示益氣化瘀方及其拆方可以調(diào)控椎間盤細(xì)胞的凋亡率。劉梅等[5]的實驗結(jié)果表明葛根湯可以降低Fas蛋白的表達(dá)，上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白的表達(dá)，因而可以發(fā)揮延緩椎間盤退變的作用，治療頸椎病，而桂枝湯調(diào)節(jié)上述細(xì)胞因子的作用要低于葛根湯。

3 對椎間盤蛋白多糖的影響

陳立等[6]研究結(jié)果表明頸復(fù)康沖劑能夠一定程度減少異常應(yīng)力環(huán)境下頸椎間盤蛋白聚糖總量的丟失，但它不能改變其各組分含量變化。同時他們還觀察了頸復(fù)康沖劑對異常應(yīng)力環(huán)境兔頸椎軟骨終板蛋白聚糖變化的影響，得出相似結(jié)論[7]。

4 對椎間盤基因表達(dá)譜的研究

Wailach的研究團(tuán)隊將人退變的椎間盤細(xì)胞通過手術(shù)取出分離培養(yǎng)，并把含人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP－2）的cDNA整合于腺病毒的E1區(qū)，構(gòu)建成腺病毒載體Ad-BMP-2，應(yīng)用此腺病毒載體轉(zhuǎn)入退變的椎間盤細(xì)胞，BMP-2得到有效的表達(dá)，并隨著腺病毒載體劑量的增加，蛋白聚糖的合成也明確的顯示出劑量依賴方式。近年來Paul等[8]向退變的人椎間盤細(xì)胞中轉(zhuǎn)染腺病毒介導(dǎo)的sex9基因，通過實驗證實其可以使椎間盤細(xì)胞增殖，同時Ⅱ型膠原及蛋白聚糖的合成也得到相應(yīng)的增加。

國內(nèi)王擁軍等[9-10]采用基因芯片技術(shù)，研究益氣化瘀方對大鼠退變頸椎間盤基因表達(dá)譜的調(diào)節(jié)作用，并分析正常和退變大鼠頸椎間盤基因表達(dá)水平的變化。結(jié)果對照比較顯示：共篩選出18條表達(dá)有差異的基因，其中11條基因表達(dá)量明顯下降，另外7條基因表達(dá)量明顯上升。在應(yīng)用益氣化瘀方中篩選出22條表達(dá)有差異的基因，上調(diào)18條，下調(diào)4條，其中表達(dá)最明顯的是信號傳導(dǎo)類基因，而應(yīng)用益氣化瘀方能夠上調(diào)多數(shù)細(xì)胞信號傳導(dǎo)類基因（如PTK等）。由此說明大鼠椎間盤退變受到各種基因的調(diào)控，并且通過該項實驗研究初步闡明了頸椎病在基因水平上的發(fā)病機(jī)制。益氣化瘀方的應(yīng)用參與了椎間盤細(xì)胞內(nèi)外的信號傳導(dǎo)過程，參與了椎間盤細(xì)胞內(nèi)相關(guān)基因的調(diào)控，從基因表達(dá)角度解釋了中藥治療頸椎病的藥效機(jī)制，豐富了中醫(yī)氣血理論。同時他們還分析了麝香對退變椎間盤基因表達(dá)譜的調(diào)控作用[11]，實驗結(jié)果表明細(xì)胞內(nèi)外的信號傳遞介導(dǎo)了椎間盤退變過程，麝香對退變椎間盤呈現(xiàn)總體調(diào)控作用。

5 對軟骨終板營養(yǎng)及軟骨細(xì)胞的作用

王擁軍等[12]通過體視學(xué)分析、Dissector自動計數(shù)分析、軟骨終板內(nèi)血管芽的數(shù)量、面積；免疫組化檢測血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在軟骨終板的表達(dá)情況，進(jìn)行VEGF與血管芽之間的相關(guān)性分析，探討益氣化瘀方對椎間盤軟骨終板內(nèi)的血管狀態(tài)的影響，從而了解椎間盤營養(yǎng)供應(yīng)的情況。實驗結(jié)果顯示益氣化瘀方可以增加椎間盤軟骨終板內(nèi)血管芽的數(shù)量和面積，與活血通絡(luò)方作用相似，優(yōu)于芬必得；益氣化瘀方VEGF表達(dá)量降低，但表達(dá)率增加明顯。VEGF的表達(dá)與血管芽密度有正相關(guān)；益氣化瘀方可以增加血管芽數(shù)量和VEGF的表達(dá)，可以促進(jìn)血管修復(fù)、再生和增加椎間盤營養(yǎng)供應(yīng)的作用。

許理忠等[13]研究中藥對體外培養(yǎng)的大鼠頸椎間盤軟骨細(xì)胞生物學(xué)功能的影響，采用噻唑藍(lán)（MTT）法觀察軟骨細(xì)胞生長、增殖；流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞凋亡率。實驗結(jié)果顯示不同的中藥濃度對培養(yǎng)的椎間盤軟骨細(xì)胞生長、增殖均有促進(jìn)作用，其中以10%血清濃度、高劑量含藥的血清組促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖的作用最為明顯。石繼祥等[14]建立大鼠椎間盤軟骨終板軟骨細(xì)胞體外自然退變模型，為椎間盤退變機(jī)制的深入研究提供了載體。

6 對頸椎影像學(xué)及生物力學(xué)的影響

頸椎牽引是治療頸椎病的方法之一，牽引的時間長短、角度、質(zhì)量是決定牽引效果的主要因素。李晶等[15-16]用Kelvin粘彈性模型理論證實，如果時間過短，不能發(fā)揮有效的牽引作用；時間太長，此時應(yīng)變值已經(jīng)接近飽和值，即使再延長時間，應(yīng)變值也不會增加，并且易產(chǎn)生不良反應(yīng)。根據(jù)C3-C4脊椎的蠕變曲線分析，其牽引時間取10～30min較為合適。采用光彈性實驗方法，對頸椎模型進(jìn)行力學(xué)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，牽引最大應(yīng)力作用的位置與頸椎牽引的角度相關(guān)。牽引角度小時，最大應(yīng)力的位置靠近頸椎上段；反之，應(yīng)力的作用位置下移，這與選擇角度牽引優(yōu)于固定角度牽引療效的臨床觀察結(jié)果相吻合。

劉智斌等[17]通過角度牽引對神經(jīng)根型頸椎病家兔模型肌電圖F波傳導(dǎo)速度的影響的實驗研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用角度牽引治療各組可以明顯改善肌電圖中F波的傳導(dǎo)速度，其作用機(jī)制主要考慮可以減輕病理因素的刺激。通過頸椎的角度牽引，使變窄的椎間隙可以得到改善，紊亂的小關(guān)節(jié)得到調(diào)整，從而降低了椎間盤內(nèi)壓，減輕了對鉤錐關(guān)節(jié)的刺激，糾正因椎間失穩(wěn)而引起的小關(guān)節(jié)紊亂，并且使骨刺和被壓的神經(jīng)根之間的相對位置發(fā)生變化，從而減輕或解除增生骨刺對神經(jīng)根的壓迫，使脊髓的骨性通道通暢達(dá)到緩解或消除癥狀的目的。目前臨床應(yīng)用的牽引、按摩方法的理論基礎(chǔ)也多基于此[18-19]。

近年來，也有學(xué)者通過影像學(xué)檢查測量不同人群應(yīng)用枕頭和支架時頸椎的弧弦距，頸脊柱弦與水平線交角，頸脊柱弧數(shù)值，提出了不同的枕頭和支架會對頸椎病的發(fā)病有一定的影響。從而對于頸椎病的防治提供了依據(jù)[20-21]。

7 對血液流變學(xué)及血流動力學(xué)的影響

有研究者發(fā)現(xiàn)頸椎病與血液流變異常，血管微循環(huán)障礙以及血液動力學(xué)改變均有密切關(guān)系[22]。頸椎病患者的全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原均明顯增高；紅細(xì)胞電泳減慢，血液呈濃縮、黏稠、凝聚狀態(tài)[23]。崔愛軍等[24]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，血液流變學(xué)指標(biāo)有可能反映了椎動脈受刺激或激惹的程度（成正比關(guān)系）。活血定眩丸能顯著降低環(huán)孢素A（CSA）模型大鼠的血液黏度，降低血液高凝、高聚、高黏、高稠、高濃狀態(tài)，改善血液循環(huán)，保護(hù)腦組織。研究血液流變學(xué)指標(biāo)，對椎動脈型頸椎病的中醫(yī)藥治療及療效指標(biāo)的客觀化有重要意義，對中醫(yī)藥治療椎動脈型頸椎病的機(jī)制研究有指導(dǎo)意義。王易虎等[25]通過實驗發(fā)現(xiàn)，中藥能明顯改善椎動脈型頸椎病患者眼底微小動脈的痙攣和狹窄，同時使毛細(xì)血管的數(shù)目增加，動靜脈比例恢復(fù)正常。同時由于毛細(xì)血管數(shù)目增加、管徑增大、血流加快對改善微循環(huán)及腦部血氧供應(yīng)起到良好的作用。另有研究利用腦血管超聲多普勒提供的數(shù)據(jù)，觀察針刺后頂穴對椎基底動脈供血不足呈低血流速患者的影響，結(jié)果顯示針刺后即刻、20min、24 h的舒張血流速、收縮血流速、平均血流速，分別與針前相比，血流加速，血流量增加[26-29]。

8 對炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子的作用

實驗表明[30-33]，在突出的頸椎椎間盤組織中發(fā)現(xiàn)多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，其中有磷脂酶A2（PLA2）、前列腺素 E2（PGE2）、6-酮-前列腺素 1α（6-酮-PGF1α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等，它們都對椎間盤退變、頸椎病發(fā)生起到一定作用。同時認(rèn)為它們既是退變椎間盤的病理產(chǎn)物，又是進(jìn)一步促進(jìn)退變、導(dǎo)致椎間盤突出并產(chǎn)生臨床癥狀的致病因素[34]。中醫(yī)藥干預(yù)治療具有明顯的抗炎作用。

根據(jù)臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，慢性咽喉炎癥是頸椎病發(fā)病的重要危險因素。潘志雄等[35]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)慢性咽喉炎與頸椎病有明顯的相關(guān)性。頸椎和咽喉部的生理解剖位置彼此密切相鄰，咽喉部的炎癥沿淋巴、血管擴(kuò)展到頸椎關(guān)節(jié)中，導(dǎo)致炎癥充血，頸肌痙攣，繼之引起關(guān)節(jié)脫鈣，韌帶松弛，破壞頸椎的穩(wěn)定性，最終引起內(nèi)外平衡失調(diào)，導(dǎo)致頸椎病的發(fā)生。炎癥可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)及其周圍韌帶充血松馳，可發(fā)生骨質(zhì)脫鈣，使頸椎的穩(wěn)定性受到損害，并且在一定外在誘因的作用下，容易發(fā)生頸椎錯位。而炎性介質(zhì)既是椎間盤退變的結(jié)果，又是重要的炎性促進(jìn)劑。

施杞等[36]采用頸椎病的動物模型，觀察中藥對多種炎性介質(zhì)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)動物模型頸椎間盤中5-羥色胺（5-HT）、PGE2及 6-酮-PGF1α這 3種炎癥介質(zhì)水平明顯高于正常對照組的水平；中藥對退變頸椎間盤中的3種炎癥介質(zhì)水平具有明顯降低的作用。其相關(guān)的研究還發(fā)現(xiàn)中藥也具有明顯的抗炎作用，特別是對早、中期炎癥的作用較強(qiáng)。

王擁軍等[12]通過檢測兔動物模型頸椎間盤組織IL-1β、iNOS、TNF-α、TGF-β 的 mRNA 表達(dá)，并檢測葛根湯、桂枝湯對兔風(fēng)寒濕頸椎病組頸椎間盤組織中上述細(xì)胞因子mRNA的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)葛根湯下調(diào)iNOS、TNFα、IL-1βmRNA的表達(dá)，上調(diào)TGF-β mRNA的表達(dá)，可以發(fā)揮延緩椎間盤退變的作用。王擁軍等[11]還通過建立家兔靜力失衡性頸椎病動物模型，誘導(dǎo)兔頸椎間盤退變，以了解退變頸椎間盤的病理變化過程，并檢測退變的椎間盤內(nèi)細(xì)胞因子含量，同時觀察中藥對其抑制作用。應(yīng)用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）技術(shù)來檢測各組動物椎間盤中IL-1α、IL-6、TNF-α的抗體含量，進(jìn)行組間比較。結(jié)果顯示椎間盤中IL-1α、IL-6、TNF-α含量均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而中藥對其含量有降低作用（P<0.01）。提示發(fā)生退變的頸椎椎間盤中釋放的細(xì)胞因子可以加速炎癥介質(zhì)的釋放，加速頸椎椎間盤的退變，中藥對細(xì)胞因子含量有明顯的抑制作用。

9 對細(xì)胞外基質(zhì)的作用

Sive等[37]發(fā)現(xiàn)在正常椎間盤髓核中有Ⅱ型膠原和蛋白多糖表達(dá)，而在退變椎間盤髓核中，Ⅱ型膠原雖有表達(dá)，但較正常組少，蛋白多糖則基本不表達(dá)。施杞等[38]在建立不同強(qiáng)度風(fēng)寒濕痹證型頸椎病動物模型的基礎(chǔ)上，檢測實驗家兔頸椎間盤組織中膠原酶（MMP-1）及中性蛋白多糖酶（MMP-3）的活性變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)各個模型組退變指數(shù)都有不同程度上升。認(rèn)為中、重度風(fēng)寒濕刺激家兔頸椎間盤退變后使MMP-1和MMP-3活性升高，加速椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致頸椎間盤退變。周紅海[39]的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用益氣化瘀補(bǔ)腎法對退變椎間盤病理變化影響不顯著，但對椎間盤髓核組織內(nèi)Ⅱ型膠原mRNA表達(dá)的影響有顯著作用。由此判斷該中藥療法對頸椎病動物退變椎間盤髓核組織膠原形成過程有正面影響。

10 對其他方面的研究

10.1 止痛作用 疼痛是頸椎病的主要癥狀之一，中藥對此也有較好的療效。頸椎新方、頸椎康復(fù)丸可以提高小鼠的痛閾值從而抑制因化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的小鼠腹膜刺激的疼痛。P物質(zhì)（SP）是廣泛分布于神經(jīng)纖維內(nèi)的一種神經(jīng)肽，被認(rèn)為是參與傳遞痛覺信息的重要物質(zhì)，對痛覺調(diào)制起著重要作用，神經(jīng)根型頸椎病出現(xiàn)的疼痛與神經(jīng)根內(nèi)P物質(zhì)有密切關(guān)系。實驗證明，中藥能明顯降低頸椎神經(jīng)根內(nèi)SP含量[40]，推拿、按摩的鎮(zhèn)痛效果也主要是通過使頸痛患者血清中內(nèi)啡呔含量升高來實現(xiàn)的[41-42]。

10.2 信號傳導(dǎo) 人體內(nèi)存在興奮性氨基酸和抑制性氨基酸。谷氨酸是興奮性氨基酸中最主要的一種。谷氨酸作為神經(jīng)系統(tǒng)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對于維持神經(jīng)元正常生理功能以及神經(jīng)突觸聯(lián)系至關(guān)重要。陳友義等[43]實驗研究表明電針大椎治療頸椎病的機(jī)制可能與提高組織細(xì)胞的谷氨酸含量，從而恢復(fù)其正常神經(jīng)傳導(dǎo)功能有一定關(guān)系。

王擁軍等[44]通過觀察益氣化瘀方對大鼠退變頸椎間盤細(xì)胞信號和傳遞蛋白類基因表達(dá)的影響，以探討椎間盤細(xì)胞信號傳導(dǎo)及益氣化瘀方調(diào)控機(jī)制。方法為建立動靜力失衡性大鼠頸椎間盤退變模型，從正常組、退變模型組和益氣化瘀方組大鼠頸椎間盤中抽提mRNA經(jīng)反轉(zhuǎn)錄后分別用Cy3、Cy5熒光標(biāo)記，獲得椎間盤cDNA探針，再與包括細(xì)胞信號和傳遞蛋白類基因的512 cDNA基因表達(dá)譜芯片雜交，激光掃描儀掃描，進(jìn)行圖像分析，標(biāo)準(zhǔn)化處理，ratio值分析，聚類分析。結(jié)果模型組與對照組比較發(fā)現(xiàn)，5條細(xì)胞信號和傳遞蛋白類基因表達(dá)有明顯變化，其中下調(diào)的有包括PTK在內(nèi)的4條。益氣化瘀方對細(xì)胞信號和傳遞蛋白類基因表達(dá)有影響的6條，其中上調(diào)的有4條，包括PTK。表明益氣化瘀方參與了椎間盤細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)類基因的調(diào)控，能夠上調(diào)PTK，可能參與椎間盤細(xì)胞的黏附與凋亡過程。

10.3 抗自由基損傷 頸椎病退變區(qū)及其鄰近組織，因為長期受壓而出現(xiàn)微循環(huán)障礙，使組織處于慢性缺血缺氧狀態(tài)，而體內(nèi)自由基代謝紊亂正是由于這種慢性缺血缺氧狀態(tài)而導(dǎo)致的。研究證實[45-48]，頸椎病患者較健康對照組，血液及尿液中的自由基內(nèi)源性清除劑超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）下降，谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性上升；而反映自由基代謝紊亂的過氧化脂（LPO）、氧硫基（-SH）含量上升，經(jīng)中藥、針灸、推拿、牽引等治療上述指標(biāo)顯示相反變化。同時這些酶及生化代謝物在血及尿中的升降變化與療效之間有著明顯的平行關(guān)系。這表明頸椎病的發(fā)病與自由基損傷有關(guān)，中藥具有清除自由基的作用[49]。

11 總結(jié)

頸椎間盤退變是導(dǎo)致頸椎病的重要原因之一。中醫(yī)藥對頸椎病的治療已取得很好的療效，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中醫(yī)也逐步進(jìn)入了微觀研究，目前中藥對退變椎間盤的作用機(jī)制研究正在逐步深入，在分子生物、基因方面也有研究報道。雖然頸椎病實驗研究進(jìn)展很快，但發(fā)現(xiàn)其大多為中藥干預(yù)的機(jī)制研究，其次為推拿手法的研究，對于針灸干預(yù)治療頸椎病機(jī)制的實驗研究，目前報道還很少，這與大量針灸治療頸椎病的臨床報道形成了巨大的反差，因此這方面的工作應(yīng)是今后的重點。在研究方面，關(guān)于細(xì)胞凋亡和信號傳導(dǎo)的機(jī)制研究越來越多，且涉及領(lǐng)域也較廣泛，但治療頸椎病的中藥是否能對椎間盤細(xì)胞凋亡及信號傳導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)控作用，這方面將是進(jìn)一步研究的方向與重點。

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R681

A

1672-1519（2012）03-0305-05

天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)研究計劃面上項目（09JCYBJC12300）。

陸 軍（1970-），男，副主任醫(yī)師，主要從事脊柱疾病的臨床及實驗研究。

王遵來。

2012-01-20）