(河南省化工研究所有限責(zé)任公司，河南鄭州 450052)

手性是自然界的普遍特征。構(gòu)成自然界物質(zhì)的一些手性分子雖然從原子組成上看一模一樣，但其空間結(jié)構(gòu)完全不同，他們構(gòu)成了實(shí)物和鏡像的關(guān)系，也可比喻成左右手的關(guān)系，所以叫做手性分子。

1 手性的重要性及其發(fā)展

在生命的產(chǎn)生和演變過程中，自然界往往對(duì)一種手性有所偏愛，如自然界中，糖的構(gòu)型為D－構(gòu)型，氨基酸為L－構(gòu)型，蛋白質(zhì)和DNA的螺旋構(gòu)象又都是右旋的等等。因此，分子手性在自然界生命活動(dòng)中起著非常重要的作用。人們對(duì)手性的研究可以追溯到1874年，第一位化學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Jhvan［1］。當(dāng)時(shí)他提出了具有革命性的理論化學(xué)分子為三維結(jié)構(gòu)，一些化合物存在兩種構(gòu)像，且兩者互為鏡像。1886年，科學(xué)家報(bào)道了氨基酸類對(duì)映體引起人們味賞感受的差別。1956年，Pfeifer根據(jù)對(duì)映體之間藥理活性的差異，總結(jié)出:一個(gè)藥物的有效劑量越低，光學(xué)異構(gòu)體之間藥理活性的差異就越大。即在光學(xué)異構(gòu)體中，活性高的異構(gòu)體與活性低的異構(gòu)體之間活性比例越大，作用于某一受體或酶的專一性越高，作為一個(gè)藥物它的有效劑量就越低。20世紀(jì)50年代中期，反應(yīng)停(沙利度胺，Thalidomide)作為鎮(zhèn)靜劑，有減輕孕婦清晨嘔吐的作用而被廣泛應(yīng)用，但該藥卻在歐洲導(dǎo)致1.2萬例胎兒致殘，即海豹嬰，于是，1961年該藥從市場上撤消。1984年，荷蘭藥理學(xué)家Ariens極力提倡手性藥物以單一對(duì)映體上市，抨擊以消旋體形式進(jìn)行藥理研究以及上市。2001年，美日三位科學(xué)家被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他們在手性催化氫化反應(yīng)以及在該領(lǐng)域所做出的重大貢獻(xiàn)。目前，研究和發(fā)展新的手性技術(shù)，借此獲得光學(xué)純的手性藥物，已成為許多實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)藥公司追求的目標(biāo)。

2 手性分子的制備

手性分子的制備方法主要有:從天然產(chǎn)物中提取，外消旋體拆分，生物合成，手性源合成，手性助劑法，手性試劑法，催化不對(duì)稱合成法。

在手性分子不對(duì)稱合成的諸多方法中，最理想的是催化不對(duì)稱合成，它具有手性增值、高對(duì)映選擇性、經(jīng)濟(jì)、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)，其中的手性實(shí)體僅為催化量。手性實(shí)體可以是簡單的化學(xué)催化劑或生物催化劑，選擇一種好的手性催化劑可使手性增值10萬倍。1990年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者哈佛大學(xué)Corey教授稱不對(duì)稱催化中的手性催化劑為“化學(xué)酶”。這是化學(xué)家從合成的角度將生物酶法化學(xué)化。即化學(xué)型的手性催化劑代替了生物酶的功能。

近年來，有機(jī)小分子手性催化，作為繼酶催化、金屬催化之后的第三類手性催化反應(yīng)，該領(lǐng)域得到了很大的發(fā)展，成為手性催化研究的一個(gè)新熱點(diǎn)。

3 手性有機(jī)小分子催化的應(yīng)用及發(fā)展

20世紀(jì)初，德國化學(xué)家報(bào)道的奎寧催化的氫氰酸和苯甲醛的反應(yīng)，是最早以有機(jī)小分子作為催化劑用于不對(duì)稱反應(yīng)的。1960年，Pracejus發(fā)現(xiàn)了生物堿催化的甲醇和苯基甲基烯酮的反應(yīng)，其對(duì)映選擇性可高達(dá) 74%［2］。20世紀(jì) 70年代，Hajos和Wiechert等報(bào)道了L－脯氨酸催化的高選擇性分子內(nèi)的不對(duì)稱 aldol反應(yīng)［3－4］。然而，遺憾的是，在此后的30年中，這幾個(gè)反應(yīng)卻沒有再次引起化學(xué)家們的關(guān)注。手性酮催化烯烴的環(huán)氧化反應(yīng)是早期有機(jī)小分子催化反應(yīng)的代表之一，楊丹和史一安等分別做出了出色的工作［5］，特別是史一安發(fā)展的以天然糖為原料的手性酮催化劑，是目前最成功的具有廣譜底物適用性的有機(jī)小分子催化體系，被稱“史環(huán)氧化反應(yīng)(Shi Epoxidation)”。2000年，List和Barbas等報(bào)道了L－脯氨酸催化的丙酮與醛的分子間的aldol反應(yīng)，以及MacMilan等報(bào)道的，由苯丙氨酸衍生的催化劑催化的不對(duì)稱Diels－Alder反應(yīng)，拉開了有機(jī)小分子催化不對(duì)稱反應(yīng)研究的序幕，并逐漸發(fā)展成為一個(gè)重要的研究方向［6－8］。

目前，在設(shè)計(jì)合成新型有機(jī)小分子催化劑的基礎(chǔ)上，已成功實(shí)現(xiàn)包括 aldol、Diels－ Alder、Friedel－Crafts、Baylis－ Hillman、Mannich、Michael加成、硅氰化、鹵化、胺化、胺氧化、環(huán)氧化、Biginelli反應(yīng)、以及膦氫化等反應(yīng)在內(nèi)的多種類型的手性催化反應(yīng)。

手性有機(jī)小分子作為催化劑與有機(jī)金屬催化劑相比，其最大的優(yōu)點(diǎn)在于:多數(shù)的有機(jī)金屬催化劑對(duì)水、空氣都很敏感，對(duì)反應(yīng)條件的要求也比較苛刻，同時(shí)，金屬催化劑所用的金屬價(jià)格相對(duì)比較昂貴;而手性有機(jī)小分子催化劑反應(yīng)，對(duì)環(huán)境的要求沒有那么苛刻，反應(yīng)穩(wěn)定，反應(yīng)原料易得，并且可以回收再利用［9］。

近年來，國內(nèi)的化學(xué)家們在有機(jī)小分子催化的不對(duì)稱合成研究領(lǐng)域中也取得了一些重要成果。例如:在脯氨酸及其衍生物作為催化劑的反應(yīng)中，龔流柱等設(shè)計(jì)合成了手性脯氨酸酰胺類化合物作為催化劑，在不對(duì)稱直接aldol反應(yīng)中取得了非常好的對(duì)映選擇性［10］;陳應(yīng)春等以天然生物堿及其衍生物作為催化劑，發(fā)展了多種手性催化反應(yīng)［11］;程津培和羅三中等將咪唑離子與有機(jī)小分子催化劑相結(jié)合發(fā)展了新型的離子液體型催化劑，實(shí)現(xiàn)了催化的高效Michael加成反應(yīng)，同時(shí)催化劑也便于分離和回收［12］。馮小明等以手性脯氨酸的氮氧化合物為催化劑，發(fā)展了高效的腈化反應(yīng)和Michael加成等不對(duì)稱反應(yīng)［13］。而在以手性磷酸為催化劑催化的不對(duì)稱反應(yīng)中，龔流柱等實(shí)現(xiàn)了手性磷酸催化的不對(duì)稱Biginelli反應(yīng)和直接Mannich加成等反應(yīng)［14］。最近，該小組還發(fā)展了一種新型的橋聯(lián)手性雙磷酸催化劑，并利用此類催化劑實(shí)現(xiàn)了醛、氨基酯和缺電子烯烴的三組分串聯(lián)的不對(duì)稱的1，3－偶極環(huán)加成反應(yīng)，從而為合成多取代的立體專一的手性四氫吡咯衍生物提供了一種高效、快捷的方法［15］;游書力等以手性磷酸催化吲哚的不對(duì)稱Friedel－Crafts反應(yīng)中獲得了很好的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性［16］;丁奎嶺等以30%雙氧水為氧化劑，首次實(shí)現(xiàn)了手性磷酸催化的不對(duì)稱Baeyer－Villiger氧化反應(yīng)，為合成手性g－內(nèi)酯提供了一條綠色的新途徑［17］;最近，胡文浩和龔流柱等采用金屬配合物與有機(jī)小分子共催化的策略，通過手性質(zhì)子酸催化劑對(duì)亞胺的活化，成功地對(duì)羥鎓葉立德實(shí)現(xiàn)了高對(duì)映選擇捕捉，發(fā)展了高效、高選擇性的三組分和四組分不對(duì)稱反應(yīng)［18］。

此外，在其他類型的有機(jī)小分子催化方面，國內(nèi)的化學(xué)家們也取得了很好的成果，并且這些研究成果也得到了國外專業(yè)雜志和同行們的認(rèn)可和好評(píng)。

4 展望

過去幾十年，手性催化研究已經(jīng)取得了巨大的成功，是目前化學(xué)學(xué)科最為活躍的研究領(lǐng)域之一。特別是近些年來，國內(nèi)外化學(xué)科學(xué)家在制備新型手性催化劑、發(fā)展新的高效的手性催化反應(yīng)、以及相關(guān)新概念和新方法等研究方面取得了一些重要進(jìn)展。但總體而言，實(shí)用和高效的手性催化合成方法依然處于發(fā)展的初期階段，真正在手性工業(yè)合成中得到應(yīng)用的技術(shù)還十分有限。

隨著對(duì)手性催化研究的逐步深入，化學(xué)家們在不斷地總結(jié)和發(fā)展一些新概念、新方法，一方面，可以進(jìn)一步提高手性催化的效率;另一方面，也為認(rèn)識(shí)手性起源和手性催化的規(guī)律提供了新的線索和思路，為設(shè)計(jì)新型手性催化劑和新的手性催化反應(yīng)提供了理論指導(dǎo)。

手性催化作為合成手性分子的重要途徑和手段之一，目前，還存在許多問題有待解決，其中手性催化劑又是手性催化研究中最核心的科學(xué)問題。然而，對(duì)于手性催化劑的研究，特別是發(fā)展高效的手性催化劑及催化反應(yīng)，還缺乏系統(tǒng)的理論指導(dǎo)。因此，要實(shí)現(xiàn)手性催化反應(yīng)的高選擇性、高效率，需要從基礎(chǔ)研究入手，通過對(duì)理論、概念和方法的創(chuàng)新，來解決這一挑戰(zhàn)性問題。

［1］馬紀(jì)偉，閏東良.手性和手性藥物［J］.井岡山醫(yī)專學(xué)報(bào)，2005，12(3):24－26.

［2］Pracejus H，Justus Liebigs，Ann Chem，1960，634:9－22.

［3］Zoltan G，Hajos，David R，et al.Asymmetric synthesis of bicyclic intermediates of natural product chemistry［J］.J Org Chem，1974，39:1615－1621.

［4］Ulrich Eder，Gerhard Sauer，Priv Doz，et al.New type of asymmetric cyclization to optically active steroid CD par tial structures［J］.AngewChemIntEd，1971，(10):496－497.

［5］O Andrea Wong，Yi－ an Shi.Organocatalytic oxidation asymmetric epoxidation of olefins catalyzed by chiral ke tones andiminiumsalts［J］.ChemRev，2008，108:3958－3987.

［6］Benjamin List，Richard A，Lerner，et al.Barbas Ⅲproline－ catalyzed direct asymmetric aldol reactions［J］.J Am Chem Soc，2000，122:2395－2396.

［7］Kandasamy Sakthivel，Wolfgang Notz，Tommy Bui，et al.BarbasⅢAmino acid catalyzed direct asymmetric aldol reactions:a bioorganic approach to catalytic asymmetric carbon carbon bond－forming reactions［J］.J Am Chem Soc，2001，123:5260－5267.

［8］Kateri A，Ahrendt，Christopher J，et al.New strategies for organic catalysis:the first highly enantioselective organocatalytic diels alder reaction［J］.J Am Chem Soc，2000，122:4243－4244.

［9］Berkessel A，Groger H.Asymmetric Organocatalysis［C］.Weinheim:Wiley－VCH，2005.

［10］Zhuo Tang，F(xiàn)an Jiang，Luo－Ting Yu，et al.Novel small organic molecules for a highly enantioselective direct aldol reaction［J］.J Am Chem Soc，2003，125:5262－5263.

［11］Jian－Wu Xie，Wei Chen，Rui Li，et al.Highly asymmetric michael addition to α，β－unsaturated ketones catalyzed by 9－Amino－9－deoxyepiquinine［J］.Angew Chem Int Ed，2007，46:389－392.

［12］San－zhong Luo，Xue－ling Mi，Long Zhang，et al.Functionalized chiral Ionic liquids as highly efficient asymmetric organocatalysts for michael addition to nitroolefins［J］.Angew Chem Int Ed，2006，45:3093－3097.

［13］Xiao－h(huán)ua Liu，Bo Qin，Xin Zhou，et al.Catalytic asymmetric cyanosilylation of ketones by a chiral amino acid salt［J］.J Am Chem Soc，2005，127:12－24.

［14］Xiao－Hua Chen，Xiao－Ying Xu，Hua Liu，et al.Highly enantioselective organocatalytic biginelli reaction［J］.J Am Chem Soc，2006，128:14802－14803.

［15］Xiao－ Hua Chen，Wen－Quan Zhang，Liu－Zhu Gong.Asymmetric organocatalytic three－component 1，3－dipolar cycloaddition:control of stereochemistry via a chiral Br nsted acid activated dipole［J］.J Am Chem Soc，2008，130:5652.

［16］Qiang Kang，Zhuo－An Zhao，and Shu－Li You.Highly enantioselective friedel crafts reaction of indoles with imines by a chiral phosphoric acid［J］.J Am Chem Soc，2007，129:1484－1485.

［17］Sen－miao Xu，Zheng Wang，Xue Zhang.et al.Chiral brnsted acid catalyzed asymmetric baeyer－villiger reaction of 3－substituted cyclobutanones by using aqueous H2O2［J］.Angew Chem Int Ed，2008，47:2840－2843.

［18］Wen－h(huán)ao Hu，Xin－fang Xu，Jing Zhou，et al.Cooperative catalysis with chiral Brnsted acid－Rh2(OAc)4:highly enantioselective three－component reactions of diazo compounds with alcohols and imines［J］.J Am Chem Soc，2008，130:7782.