徐文穎 綜述 席尚德 審校

(江蘇省海門市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海門 226100)

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是指腦動脈、靜脈或毛細(xì)血管破裂導(dǎo)致的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血［1］，是一種死亡率及致殘率很高的神經(jīng)科急癥。近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，ICH的檢出率及病因診斷率提高，使得患者的預(yù)后有了很大的改善。但在臨床工作中，我們?nèi)杂龅揭恍┠壳叭詿o統(tǒng)一定論的問題，如正在服用抗凝或抗栓藥物的患者發(fā)生ICH該怎樣處理，是否停用這些藥物?該類患者病情穩(wěn)定后，是否該繼續(xù)使用這些藥物?本文將就ICH與抗凝及抗栓治療之間的相關(guān)問題作一綜述，旨在為臨床工作及臨床研究做出提示。

1 出血性卒中和缺血性卒中

腦卒中分為缺血性和出血性卒中。有些危險(xiǎn)因素，如高齡、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等，為缺血性卒中和出血性卒中的共同危險(xiǎn)因素。因此，臨床工作中經(jīng)常會遇到有些患者在腦梗死后一段時(shí)間又發(fā)生ICH，反之亦然。

腦梗死患者在接受抗栓藥物(如阿司匹林、氯吡格雷、華法令等)進(jìn)行二級預(yù)防時(shí)，若發(fā)生ICH，應(yīng)該如何選擇治療方案，仍困擾著很多臨床醫(yī)師，是否停用抗栓藥物?ICH急性期過后，是否繼續(xù)使用及何時(shí)恢復(fù)使用此類藥物?對此問題，首先應(yīng)對患者的臨床信息及ICH的病因進(jìn)行分析。ICH的原因多種，有高血壓性、腦淀粉樣血管病(CAA)性、動靜脈畸形、動脈瘤及血管炎等病因，其中高血壓性和CAA性較為常見。如果是CAA等再出血風(fēng)險(xiǎn)高的疾病，那么此類患者發(fā)生ICH就需立即停用所有抗栓藥物，日后亦不適合再次使用這類藥物，以免增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

但若患者為高血壓性，則針對服用抗凝藥物或抗血小板藥物的不同需不同對待。通常，口服抗凝藥相關(guān)性腦出血(oral anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage，OAT-ICH)再出血的風(fēng)險(xiǎn)更高，死亡率及致殘率亦更高［2］，出血后應(yīng)立即停用抗凝藥并進(jìn)行相應(yīng)處理(詳見后文)。目前，一般認(rèn)為有過ICH者服用阿司匹林等抗血小板藥物后發(fā)生出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)可能高［3］，但也有研究指出阿司匹林對出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)影響很小［4］。因此正在服用抗栓藥物的高血壓性ICH患者是否該停藥需加以進(jìn)一步研究。因這些患者仍存在缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，因此一般認(rèn)為出血穩(wěn)定后應(yīng)再次啟用抗栓藥物，但是究竟何時(shí)啟用是最佳選擇目前尚無定論。

日本及美國曾進(jìn)行大樣本流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)高血壓性ICH患者的血清膽固醇較低(典型表現(xiàn)為＜1 600 mg/L)，提示低膽固醇血癥可能是ICH的一個(gè)危險(xiǎn)因素，尤其在患者的舒張壓＞90 mmHg的時(shí)候。然而他汀類的治療并不增高ICH的風(fēng)險(xiǎn)［1］。他汀類(如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等)是缺血性卒中患者二級預(yù)防的另一種藥物，那么此類患者是否需要停用他汀呢?針對此類患者建議入院常規(guī)行血脂檢查，根據(jù)患者血脂水平擬定治療方案。

2 ICH與深靜脈血栓(deep venous thromboembolism，DVT)的預(yù)防

ICH患者急性期需安靜臥床，并且同腦梗死患者一樣，很多患者伴有偏側(cè)肢體活動障礙。因此ICH患者DVT形成的風(fēng)險(xiǎn)很高，若栓子脫落則可能發(fā)生致命的肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，使患者的住院日延長、影響患者的功能恢復(fù)甚至可能危及患者的生命［5］。研究顯示，DVT在ICH后2周內(nèi)的發(fā)生率為32%～50%，最早可發(fā)生于出血事件的第2天，在第 2 ～7 天的發(fā)生率最高［6，7］。因此，必需對ICH的患者進(jìn)行干預(yù)以預(yù)防DVT和PE的發(fā)生。目前，針對DVT多采用外用壓力措施(彈力襪、間斷性氣壓壓迫等)及抗凝藥物［5］。美國心臟病學(xué)會指南建議在缺血性卒中患者中應(yīng)用肝素對DVT進(jìn)行預(yù)防性治療［8，9］。然而目前關(guān)于ICH后DVT防治方面的研究數(shù)據(jù)十分有限，因?yàn)橥ǔＵJ(rèn)為抗凝藥物的應(yīng)用可能使血腫體積擴(kuò)大。土耳其的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在ICH發(fā)病48h后使用低分子肝素預(yù)防DVT和PE，可能是安全的且不會使血腫擴(kuò)大［5］。意大利的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果提示，ICH患者早期應(yīng)用肝素可以預(yù)防PE，但是似乎對DVT和死亡率并無明顯影響，且肝素的應(yīng)用對血腫體積似乎也無明顯影響［10］。但是關(guān)于什么時(shí)候開始應(yīng)用抗凝藥物、應(yīng)用何種抗凝藥物、劑量多少等問題目前尚無定論。該Meta分析收錄的研究肝素的應(yīng)用一般在發(fā)病后24h～6d開始應(yīng)用。

綜上所述，筆者認(rèn)為既然目前抗凝藥物在預(yù)防ICH患者DVT和PE方面的療效并不確定，且有潛在的增加血腫體積及導(dǎo)致再出血的風(fēng)險(xiǎn)，故不建議使用此類藥物，而其他預(yù)防措施，如早期的被動肢體活動、彈力襪及血栓泵(間斷性氣囊壓迫)等措施還是必需和安全的。

3 口服抗凝藥相關(guān)性腦出血(OAT-ICH)

近年來，隨著瓣膜置換術(shù)及心房顫動患者的增多，OAT-ICH的發(fā)病率呈上升趨勢，年發(fā)病率約為0.2%～0.6%［11，12］，是維生素 K1(VitK1)拮抗劑治療最令人擔(dān)心的并發(fā)癥。一般，OAT-ICH的出血時(shí)間較長，死亡風(fēng)險(xiǎn)及致殘風(fēng)險(xiǎn)較高。有研究指出，當(dāng)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)＞4.5時(shí)，ICH的風(fēng)險(xiǎn)增加6倍［13，14］。但最近的一項(xiàng)病例對照研究顯示，只有6%的OAT-ICH患者在發(fā)病前過度抗凝，提示即使很好的監(jiān)測INR，服用抗凝藥物的患者發(fā)生ICH的風(fēng)險(xiǎn)也比一般患者要高［15］。高齡、伴有嚴(yán)重肝腎疾病、血小板減少、既往有出血、貧血、癡呆史等患者在服用OAT過程中可能出現(xiàn)出血［16］。一般認(rèn)為以下因素是適度抗凝患者發(fā)生 OAT-ICH的觸發(fā)因素［17］:①動脈性高血壓控制欠佳;②頭顱外傷;③未知?jiǎng)用}瘤或者動靜脈畸形的破裂;④腦白質(zhì)疏松;⑤淀粉樣血管病;⑥有時(shí)合用影響INR的藥物但未監(jiān)測。

當(dāng)發(fā)生OAT-ICH時(shí)，需立即停用抗凝藥物、進(jìn)行出凝血功能檢測，并盡快使INR值降至1.4以下，最好1.2以下，同時(shí)對患者進(jìn)行生命支持，必要時(shí)手術(shù)治療［12，16，18-23］。目前，常用糾正 INR 的措施有靜脈應(yīng)用VitK1(10～20mg)、凝血酶原復(fù)合物(PCC)、新鮮冰凍血漿(FFP)(15～30mL/kg)、重組活化Ⅶ因子(rFⅦa)(5～20ug/kg)。一般認(rèn)為 PCC為首選［12，16，18-23］，其可在較短的時(shí)間內(nèi)(幾分鐘內(nèi))將INR糾正至正常值并不伴有血管內(nèi)彌散性凝血且血栓形成風(fēng)險(xiǎn)很低(1.5%)［24］，同時(shí)可聯(lián)合使用rFⅦa和FFP以減少其用量。因?yàn)镻CC、FFP及rFⅦa半衰期很短，作用持續(xù)時(shí)間短暫，因此需同時(shí)靜脈應(yīng)用VitK1維持治療，以防INR值再次升高。目前尚無前瞻性的隨機(jī)對照試驗(yàn)總結(jié)這些藥物的效果，只有一些回顧性的分析研究以及臨床觀察研究［25-28］。現(xiàn)有資料顯示，如果INR在發(fā)病2h內(nèi)糾正，PCC可使大部分患者的血腫不再擴(kuò)大(84%)，F(xiàn)FP只能使一部分患者的血腫不再擴(kuò)大(39%)，而VitK1似乎沒有明顯的效果。這些藥物的使用可能增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)用藥的不同，發(fā)生率為0%～7%不等［12］，但血栓形成似乎對30d死亡率無明顯影響［24］。因此，對OAT-ICH患者，仍建議使用上述藥物來糾正INR。

很多OAT-ICH患者出血前行人工瓣膜置換術(shù)或有心房顫動病史，出血后是否需繼續(xù)服用OAT呢?答案應(yīng)該是肯定的。最近一項(xiàng)綜述顯示，人工瓣膜術(shù)后發(fā)生ICH患者，再次服用OAT后再次出血發(fā)生率為2.9%［29］。美國卒中協(xié)會(ASA)和歐洲卒中促進(jìn)會(EUSI)指南建議對于存在高血栓或栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，可在ICH發(fā)病7～14d后加用華法令等藥物［30，31］。對有 OAT 相關(guān)性重要出血事件［32］(指大腦、腹膜后、腹膜、胸腔、脊髓、關(guān)節(jié)、胃腸道等重要器官的出血或?qū)е鲁鲅孕菘嘶蜓t蛋白減少2g/dL以上或需手術(shù)及侵入性治療或?qū)е滤劳?者，美國胸科協(xié)會(ACCP)指南建議，減輕抗凝力度，如人工瓣膜者的INR控制在2.0～2.5之間，心房顫動者的INR 控制在1.5～2.0之間，并密切監(jiān)測 INR［16］。

因此，對于OAT-ICH的患者，及時(shí)停用OAT，迅速用藥降低INR同時(shí)予以對癥支持治療。ICH發(fā)病10～14d病情穩(wěn)定后，應(yīng)繼續(xù)服用抗凝藥，密切監(jiān)測INR并定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等，同時(shí)注意監(jiān)測控制血壓、避免摔倒等。

4 總結(jié)

綜上所述，在面對ICH患者時(shí)，要分析其出血原因，對懷疑CAA者可行磁敏感加權(quán)成像(SWI)檢查，對懷疑動脈瘤患者可行CT血管造影等血管學(xué)相關(guān)檢查，同時(shí)需特別詢問患者平日是否服用抗凝類藥物，權(quán)衡利弊，制定最佳的治療方案。對于ICH患者，應(yīng)早期應(yīng)用血栓泵等措施預(yù)防DVT和PE等的發(fā)生，盡可能使患者獲得最大的利益。但目前面對ICH患者仍有很多尚未解決的問題，還需進(jìn)一步開展大樣本前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)。

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