徐 昕 （綜述），顏小華（審校）

（南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2009級；b.第一附屬醫(yī)院兒科，南昌330006）

黃芩為唇形科植物黃芩的根，味苦，性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎的功效。黃芩苷（黃芩甙）是從中藥黃芩中提取的一種黃酮類單體物質(zhì)，也是黃芩的主要有效成分，1923年Shibata首次提取成功，至今已有近90年歷史，具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、清除超氧陰離子、調(diào)節(jié)免疫功能的作用，臨床上主要用于上呼吸道感染，肺炎等感染性疾病以及肝炎、風(fēng)濕熱等自身免疫性疾病治療。最近大量的研究表明，黃芩苷對多種腦損傷具有廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)保護作用。為深入對黃芩苷的認識，本文綜述了黃芩苷對出血性、缺血性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性腦損傷作用的研究進展情況，為今后治療腦損傷的實驗研究及臨床的合理應(yīng)用提供思路和依據(jù)。

1 黃芩苷對缺血性腦損傷的保護作用

缺血性腦損傷是腦局部血流供應(yīng)障礙導(dǎo)致缺血、缺氧進而引發(fā)一系列的神經(jīng)功能損傷的疾病。腦血流中斷造成局部腦組織的缺血缺氧，引發(fā)細胞能量代謝紊亂。同時又存在著血流對腦組織的再灌注，這些會使腦組織細胞產(chǎn)生損傷級聯(lián)反應(yīng)，涉及能量代謝障礙，興奮性氨基酸毒性，梗死區(qū)周圍去極化，鈣超載，自由基損傷，炎癥反應(yīng)及細胞凋亡。黃芩苷對缺氧性腦損傷有很好的神經(jīng)保護作用，主要表現(xiàn)在抗氧自由基和抗細胞凋亡。

1.1 通過抗氧自由基氧化來發(fā)揮對缺血性腦損傷的保護作用

缺血缺氧時，細胞生物氧化過程發(fā)生變化，產(chǎn)生大量超氧自由基。過氧化生成的超氧自由基致使基本結(jié)構(gòu)為脂質(zhì)雙分子結(jié)構(gòu)的許多生物膜損傷。由于腦組織中缺乏超氧化物歧化（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶，且富含脂質(zhì)，因此，自由基在缺血再灌注腦損傷中起著非常重要的作用。以下實驗證明，黃芩苷能夠通過清除缺血性腦損傷大鼠體內(nèi)過多的氧自由基來保護神經(jīng)元細胞。宋元宗等[1]研究發(fā)現(xiàn)黃芩甙在2.5~40μmol·L-1濃度范圍內(nèi),能夠拮抗H2O2所致的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞氧化損傷,而且這種作用呈劑量依賴性。楊養(yǎng)賢等[2]的研究表明，黃芩苷的抗氧自由基，與其能增加腦缺血再灌注大鼠腦內(nèi)SOD含量及降低丙二醛含量有關(guān)。陳忻等[3]的研究進一步證實黃芩苷對腦缺血大鼠腦損傷的保護作用，是通過增加大鼠腦內(nèi)SOD含量和谷胱甘肽抗氧化酶（GSH-PX）等抗氧化因子來拮抗氧自由基的氧化作用，而且黃芩苷還能很好改善腦缺血大鼠神經(jīng)行為學(xué)。在以上研究基礎(chǔ)上，熊娟等[4]進一步研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷除能增加腦缺血再灌注大鼠腦內(nèi)SOD含量，清除體內(nèi)氧自由基外，還能顯著降低缺血再灌注后腦梗死體積，改善神經(jīng)功能狀態(tài)。最近，Cao Y.等[5]的研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷在抗氧化的同時，還能增加腦源性神經(jīng)生長因子的分泌，促進損傷腦組織的修復(fù)。

1.2 通過抑制細胞凋亡來發(fā)揮對缺血性腦損傷的保護作用

缺血性腦損傷導(dǎo)致的細胞死亡一直認為是由于神經(jīng)元的廣泛壞死引起的，急性腦梗死病灶除了腦直接損傷區(qū)細胞壞死外，在腦損傷組織周圍存在繼發(fā)性間接破壞的半暗帶，壞死區(qū)中腦細胞死亡，但缺血半暗帶存在細胞凋亡現(xiàn)象，其中參與細胞凋亡的關(guān)鍵性蛋白Caspase-3、Fas蛋白以及重要的抑凋亡蛋白Bcl-2在腦出血前后的表達都有明顯的變化。鄭湘榕等[6]的研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α和Caspase-3的表達，保護缺氧缺血性新生鼠腦損傷細胞的凋亡。劉萍等[7-10]的研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可明顯改善缺血再灌注損傷所致的大鼠腦組織病理形態(tài)學(xué)改變，降低神經(jīng)細胞凋亡率，而且黃芩苷治療組Caspase-3 mRNA及其蛋白表達、熱休克蛋白（HSP70）較腦損傷組均明顯降低。張占軍等[11-13]的研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能縮小腦缺血大鼠腦梗死面積、提高大鼠神經(jīng)行為學(xué)能力、對于急性缺血大鼠皮層神經(jīng)元、毛細血管、內(nèi)皮細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞超微結(jié)構(gòu)有良好的保護作用，其機制是黃芩苷能促進腦海馬細胞存活信號通路磷酸酰肌醇3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）。 PI3K/Akt是神經(jīng)元細胞存活的重要途徑之一，與神經(jīng)元生長、分化密切相關(guān)，體內(nèi)存活因子通過激活此信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來控制神經(jīng)元凋亡。 新近，Jung S.H.等[14-15]的研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷在抑制細胞凋亡同時還具有抗氧化的作用。

2 黃芩苷對出血性腦損傷保護作用

腦出血是腦實質(zhì)的原發(fā)性非外傷性出血，是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病。導(dǎo)致腦出血的最主要因素是高血壓，大約60%~70%的原發(fā)腦出血患者有高血壓，目前對其發(fā)病機制尚不十分清楚。近年來，隨著鈣超載、毒性氧自由基、興奮性氨基酸（EAA）興奮毒和細胞凋亡等學(xué)說的出現(xiàn)，才對腦出血的損傷機制有了一定認識。這些學(xué)說同時也為腦出血的治療提供新的方法，研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能夠抑制EAA的神經(jīng)毒性作用、抑制血腫周圍腦組織繼發(fā)性凋亡，從而對出血性腦損傷發(fā)揮很好的腦保護作用。

2.1 通過抑制興奮性氨基酸的細胞毒性發(fā)揮對缺血性腦損傷的保護作用

興奮性氨基酸主要是指谷氨酸（Glu）和天冬氨酸（Asp）。在生理條件下，它主要作為興奮性突觸的神經(jīng)遞質(zhì)。腦出血損傷后，血腫壓迫致局部腦組織缺氧缺血，神經(jīng)細胞去極化，神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞攝取Glu功能下降或受損，EAA大量釋放，導(dǎo)致神經(jīng)細胞滲透性改變，使 K+外流，Cl-、Na+及水內(nèi)流，從而引起神經(jīng)細胞急性腫脹。顏曉華等[16]的研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能減輕實驗性腦血腫繼發(fā)的腦水腫，在黃芩苷治療組中大鼠腦組織Glu含量明顯高于腦血腫對照組，由此推斷黃芩苷對實驗性腦血腫繼發(fā)性腦水腫的保護作用可能與黃芩苷通過抑制EAA大量釋放，同時大量增加抑制性氨基酸以拮抗興奮性氨基酸Glu的神經(jīng)毒性作用有關(guān)。隨后周乾坤等[17]的研究證實黃芩苷能抑制大腦內(nèi)谷氨酸（Glu）、天冬氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）等EAA的釋放，保護腦出血大鼠腦神經(jīng)元。最近，趙艷梅等[18]在研究腦出血后γ-氨基丁酸運載蛋白（GAT-1）和γ-氨基丁酸A受體 （GABAAR）的表達時發(fā)現(xiàn)黃芩苷能明顯抑制GAT-1的表達、促進GABAAR表達，提示黃芩苷可能通過抑制GAT-1的表達、增加GABAAR的表達挽救受損神經(jīng)元。為黃芩苷在出血性腦損傷保護機制提供新的理論基礎(chǔ)，但在黃芩苷對腦出血損傷后腦細胞GABA、GAT-1、GABAAR表達規(guī)律，及三者之間相互影響未見研究。

2.2 通過抑制細胞凋亡來發(fā)揮對出血性腦損傷的保護作用

腦出血后血腫周邊腦血流量改變是一個動態(tài)、多時相的變化過程。K.S.Butcher等[19]對腦出血患者行磁共振灌注成像檢查發(fā)現(xiàn)，血腫周邊平均通過時間較對側(cè)延長，血流量下降，提示腦血腫周邊存在低灌注。這種繼發(fā)損傷與腦梗死后的半暗帶表現(xiàn)一致，存在繼發(fā)性神經(jīng)元細胞死亡，其機制除了細胞壞死，還有細胞凋亡。既然黃芩苷能夠抑制缺血腦損傷神經(jīng)元細胞凋亡，那么同樣也能夠抑制腦出血周圍半暗帶內(nèi)腦細胞凋亡。但由于目前在研究黃芩苷抑制腦細胞凋亡的動物模型多為缺血性腦損傷模型，對黃芩苷在出血性腦損傷神經(jīng)元細胞凋亡的研究很少，對黃芩苷在出血性腦損傷神經(jīng)元細胞凋亡的作用不十分清楚。最近，周慶博等[20]在研究黃芩苷對腦出血大鼠腦組織凝血酶受體-1（PAR-1）表達及細胞凋亡的影響時發(fā)現(xiàn)黃芩苷能通過抑制腦出血后腦組織PAR-1表達、減少細胞凋亡，從而減輕腦水腫癥狀，進而起到對腦出血后神經(jīng)組織的保護。其確切信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路尚未明了，可能與阻止細胞內(nèi)Ca2+超載，誘導(dǎo)相關(guān)相關(guān)信號通路有關(guān)。

3 黃芩苷對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性腦損傷的保護作用

病原微生物侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的實質(zhì)、被膜及血管可激活不同類型的細胞釋放細胞因子,如 IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、TNF-β 和趨化因子，導(dǎo)致腦血管通透性增加，血腦屏障破壞而產(chǎn)生血管源性腦水腫，損害神經(jīng)細胞，甚至導(dǎo)致小血管阻塞和神經(jīng)細胞壞死，產(chǎn)生不可逆腦損傷。有效的抗生素治療是治療CNS感染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但抗生素使用早期，由于細菌大量破壞釋放的細菌產(chǎn)物可促進細胞因子或促炎性因子的大量產(chǎn)生及釋放，進而加重局部炎癥反應(yīng)及血腦屏障損傷，導(dǎo)致腦水腫、顱內(nèi)高壓，從而對單純使用抗生素治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染提出了挑戰(zhàn)。而黃芩苷具有很好的抗炎作用，同時作為從傳統(tǒng)中藥中提取的黃酮類單體物質(zhì)，目前尚未發(fā)現(xiàn)有任何不良反應(yīng)。陳光福等[21-23]的研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能降低CNS中白細胞數(shù)，減輕腦組織水中，但其作用機制尚不清楚。隨后，劉杰波等[24-25]在研究黃芩苷對細菌脂多糖致星形膠質(zhì)細胞損傷保護機制時發(fā)現(xiàn)黃芩苷能抑制NO的分泌，從而減輕細菌脂多糖對星形膠質(zhì)細胞損傷。最近，唐勇軍等[26]發(fā)現(xiàn)黃芩苷聯(lián)合抗生素治療能降低CNS中白細胞數(shù)、蛋白質(zhì)及乳酸含量，并且可減少腦組織的含水量，明顯減輕單純抗生素治療早期所致腦膜炎癥和腦損傷的一過性加重，其機制可能是黃芩苷通過減少細菌性腦膜炎時腦內(nèi)IL-1和TNF-α的產(chǎn)生，發(fā)揮保護腦組織和減輕繼發(fā)性腦損傷的作用。

4 展望

出血性、缺血性、感染性腦損傷嚴(yán)重危害人類健康，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率和高致殘率的特點。因其發(fā)病機制復(fù)雜，涉及興奮性氨基酸損傷、氧自由基學(xué)說、炎癥反應(yīng)以及細胞凋亡等多個方面，一直是各國研究的難點?，F(xiàn)在臨床應(yīng)用的藥物因存在顱內(nèi)出血、腦水腫等問題，療效并不理想。鑒于上述黃芩苷在治療腦損傷的良好表現(xiàn)，通過科學(xué)的研究，對祖國中醫(yī)藥瑰寶的挖掘，黃芩苷有希望成為治療腦損傷的有效藥物。

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