尚 姝（綜述），甘華俠（審校）

（南昌大學a.研究生院醫(yī)學部2010級；b.第一附屬醫(yī)院內分泌科，南昌 330006）

糖尿病已經成為繼腫瘤、心血管疾病之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病，全世界有3億多人患有糖尿病，近年來中國糖尿病的發(fā)病率呈快速增長態(tài)勢，糖尿病大血管病變是糖尿病死亡的主要原因，因而已成為國內外密切關注的疑難病癥和亟待解決的重要課題?；ㄉ南┧幔╝rachidonic acid，AA）是生物體內含量最豐富，其代謝產物最具生物活性的小分子物質之一。其代謝產物在眾多生理及病理生理過程中發(fā)揮重要的調節(jié)作用。環(huán)氧二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids，EETs）作為其代謝產物之一，是繼一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2）后在血管平滑肌舒張反應過程中發(fā)現(xiàn)的內皮釋放的主要的第三類舒血管因子，具有改善糖代謝、抗動脈粥樣硬化等多重生物學作用，而其與糖尿病大血管病變的相關性報道尚少，現(xiàn)將它們的關系作一簡要綜述。

越來越多的研究表明內皮型一氧化氮合酶（eNOS）是已知最重要的內源性血管舒張因子,內皮功能異常及內皮細胞的激活是糖尿病大血管病變的早期表現(xiàn)［1］。NO介導的內皮功能舒張障礙在糖尿病大血管病變的發(fā)病機制中已被證實占有舉足輕重的地位，而同為內皮源性的繼NO和PGI2后在血管平滑肌舒張反應過程中發(fā)現(xiàn)的內皮釋放的內皮依賴性超極化因子（EDHF）已成為近年來糖尿病大血管病變研究的重要課題之一，雖然對EDHF的本質還有一些疑問，但目前絕大多數(shù)研究認為EDHF就是EETs或其一種。EDHF的化學本質是AA細胞色素P450表氧化酶代謝產物EETs［2-4］。

1 EETs概述

1.1 EDHF與EETs

血管內皮釋放多種重要的生物活性物質來控制血管緊張度。研究發(fā)現(xiàn)內皮依賴性舒張除eNOS和環(huán)氧合酶途徑外，還有另一種伴有血管平滑肌超極化的內皮依賴性途徑的存在,即EDHF途徑。國外多年來的研究表明，乙酰膽堿、緩激肽和P物質等可在多種不同血管上誘發(fā)EDHF釋放及有對血管的松弛作用，但由于其半衰期很短，引發(fā)的超極化是一過性的，不同的血管，不同的種屬及所用的激動劑不同，所觀察到的EDHF的藥理學性質也各不相同，所以EDHF的化學本質至今仍難確定，通常在中小血管中發(fā)揮其擴血管作用［5］。有研究估計EDHF的超極化效應在血管舒張反應中大約只占20%～30%。因此EDHF介導的超極化擴管效應可能只是對NO依賴的血管舒張反應的一種補充或加強［6］。

EETs能超極化平滑肌細胞,促進Ca2+激活的K+通道開放而舒張血管［7］，因而被稱為EDHF。已經證明了EETs在人及多種動物的不同器官血管均可引起血管平滑肌的內皮依賴性舒張反應，但是在多數(shù)正常血管中它并不是介導內皮依賴性舒張反應的重要和原發(fā)因子，生理條件下，仍然以NO介導的內皮依賴性擴管反應占主導地位，但疾病狀態(tài)下，比如高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病等存在血管病變的疾病，由于內皮功能受損NO合成減少，NO介導的擴血管反應減弱，EETs為維持血管內皮的舒張而代償性增加，這時EETs介導的擴血管反應可能占據(jù)重要地位［8］。與NO和PGI2相比，EETs對血管張力的調節(jié)在某些病理狀態(tài)下可能更有意義。

1.2 EETs的生物來源

AA是人體內多種重要心血管活性物質的前體，以磷脂化的形式存在于細胞膜內表面。當細胞受到刺激時，由磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）水解釋放至細胞漿中，經過3條途徑代謝：1）環(huán)氧化酶（cyclooxygenases，COXs）途徑，代謝產物有前列腺素、PGI2和血栓素A（TXA2）；2）脂氧酶（lipoxygenases，LOXs）途徑，形成過氧羥基二十碳烯酸（hydroperoxyeicosatetraenoic acids，HPETES）、羥甘碳四烯酸（hydroxyeicosatetraenoic acids，HETES）和白三烯等；3）細胞色素P450表氧化酶（cytochrome P450，CYP）途徑。前2條途徑產生的前列腺素和白三烯等主要在炎癥、細胞增殖和細胞內信號轉導等方面起重要作用，第3條代謝途徑可產生4種環(huán)氧化合物：（5，6-）、（8，9-）、（11，12-）、（14，15-）EET,這些化合物統(tǒng)稱為EETs，是內皮來源的超極化因子，在促進血管生成，保護內皮細胞，抗炎，抗動脈粥樣硬化方面都有重要作用，此外，對改善糖代謝也有不容忽視的作用［9－11］。前2條代謝途徑與糖尿病的關系早有研究。而CYP代謝途徑與糖尿病的關系也逐漸成為研究熱點。

2 EETs與糖尿病

除了在血管方面的特殊效應外，EETs在激素的分泌及代謝中也有重要作用。潘長玉等［12］在研究花生四烯酸對胰島細胞的功能時發(fā)現(xiàn)隨著花生四烯酸劑量的增加逐漸表現(xiàn)出對胰島β細胞的毒性作用，即生理濃度的花生四烯酸對β細胞合成及分泌胰島素有促進作用，而超生理濃度的花生四烯酸對β細胞合成及分泌胰島素起抑制作用。隨著對花生四烯酸的進一步研究，其在胰島β細胞功能的作用越來越受到重視，而其代謝產物EETs對胰島素合成、分泌及胰島素敏感性的影響也備受關注。研究顯示在人和大鼠的胰島細胞上存在細胞色素P450單氧化酶（CYP2J），胰島能產生細胞色素P450單氧化酶產物EETs［13］，從而刺激胰島素和胰高血糖素的釋放。其中5，6-EETs能刺激胰島素的分泌，而其他異構體如（8，9-）、（11，12-）、（14，15-）EETs能刺激胰高血糖素的分泌。EETs對Ca2+內流進入細胞內起調節(jié)和激活的作用，使細胞內Ca2+濃度升高，促進胰島素分泌，這提示EETs在胰島β細胞的興奮-分泌耦聯(lián)過程中具有重要的生理作用［13］。EETs可通過增加細胞內Ca2+濃度促進β細胞分泌胰島素，而EETs對胰高血糖素的促分泌作用及其機制目前仍不清楚。

EETs可能與胰島素抵抗有關。在胰島素抵抗的狀態(tài)下，內皮功能障礙使動脈粥樣硬化的風險提高。A·Luria等［14］的研究得出提高EETs水平可通過改善胰島素敏感性而使血糖得到更好的控制。Xu X.等［15］在CYP2J3/EETs與胰島素抵抗的關系研究中發(fā)現(xiàn)CYP2J3/EETs可能通過內皮一氧化氮合酶（eNOS）、3-磷酸肌醇激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和蛋白激酶（MAPK）途徑改善糖尿病胰島素抵抗，還可增加血紅素加氧酶-1（HO-1）的表達及活性，通過HO-1/脂聯(lián)素途徑增加GLUT-4膜轉位，促進葡萄糖的吸收，改善胰島素抵抗。

3 EETs與糖尿病大血管病變

內皮功能障礙、胰島素抵抗、血管內皮損傷與炎癥反應、血小板活化與血液流變學的改變是糖尿病大血管病變的主要發(fā)病機制。動脈粥樣硬化是2型糖尿病大血管病變的病理生理基礎，血管內皮功能障礙被認為是動脈粥樣硬化的早期關鍵性環(huán)節(jié)。胰島素與內皮細胞受體結合促使內皮舒張因子釋放，同時又合成和分泌縮血管因子調節(jié)血管緊張度和通透性。研究證實，在2型糖尿病早期就有內皮舒血管因子NO和PGI2減少，縮血管因子內皮素-1（ET-1）和血栓素A（TXA2）增加［16－17］，這也是糖尿病相關的內皮依賴的血管舒張功能受損的重要原因。血清EETs作為主要的第三類舒血管因子，在冠心病心力衰竭患者中含量下降［18］，而近來對糖尿病和糖尿病大血管病變患者EETs的臨床研究尚未見報道。

EETs介導的內皮依賴擴血管作用在阻力小動脈和微小動脈尤為突出，而大血管的內皮依賴擴張主要由NO介導。糖尿病內皮功能障礙干擾NO合成和利用，在應激情況下，EETs可作為儲備力量對內皮依賴性舒張作用進行代償。在無應激情況下，糖尿病的慢性病變病程進展中，其高糖、胰島素抵抗、氧化應激、脂質過氧化和炎癥互為因果，累積疊加直接使血管內皮細胞結構受損及功能障礙，并使血管內皮細胞色素P450單氧化酶活性降低或表達減少，引起血清EETs水平的下降。

近期研究提示EETs有抗動脈粥樣硬化的作用，例如可抑制內皮細胞上血小板的黏附、NF-κB的激活、內皮黏附分子的表達，說明EETs具有抑制血管內皮細胞炎癥反應的作用。K.Node等［19］發(fā)現(xiàn)在血管內皮細胞，EETs可增加組織纖溶酶原激活劑（t-PA）的表達，而不影響纖溶酶原活化因子-1的表達。t-PA表達的增加與t-PA基因轉錄水平和t-PA纖維蛋白溶解活性提高有關，應用鈣活化的鉀通道阻滯劑對此并無影響，表明EETs具有獨立于擴血管之外的促纖溶作用。王炎等［20］研究證實EETs具有類似血管內皮生長因子（VEGF）的作用，可以促進內皮細胞的增殖、遷移及新生血管的形成。其不僅通過上調eNOS和促進NO形成發(fā)揮該作用，而且還可通過激活磷酸化表皮生長因子受體（EGFR）和胞外信號調節(jié)蛋白激酸（ERK）通路發(fā)揮作用。

綜上所述，EETs在改善糖代謝、抗動脈粥樣硬化等方面均有不容忽視的作用，因此，EETs可能與2型糖尿病及糖尿病大血管病變相關。然而，目前它們的相關性研究尚無明確報道，有待于證明。EETs有著多種生物活性作用，深入研究其本質、機理、生物學作用對2型糖尿病及糖尿病大血管病變的診療及預防有著重要的意義。

［1］Standl E，Schnell O.A look at the heart in diabetes mellitus：from failing to failing［J］.Diabetolia，2000，43（12）：14352-14369.

［2］Miura H，Gutterman D D.Human coronary arteriolar dilation to arachidonic acid depends on cytochrome P450 monooxygenase and Ca2+activated K+channels［J］.Circ Res，1998，83（5）：501-507.

［3］Eckman D M，Hopkins N，Mcbride C，et al.Endothelium dependent relaxation and hyperpolarization in guinea-pig coronary artery:Role of epoxyeicosatrienoic acid［J］.Br J Pharmacol，1998，124（1）:181-189.

［4］Oltman C L，Weintraub N L，Vanrollins M，et al.Epoxyeicosatrienoic acids and dihydroxyeicosatrienoic acids are potent vasodilators in the canine coronary microcirculation［J］.Circ Res，1998，83（9）:932-939.

［5］De Wit C，Wolfle S E.EDHF and gap junctions：important regulators of vascular tone within the microcirculation［J］.Curr Pharm Biotechnol，2007，8（1）:11225.

［6］王紅.花生四烯酸細胞色素P450酶代謝產物的生理作用［J］.中國分子心臟病學雜志，2012，2（1）：25-29.

［7］Pfiste S L，Gauthier K M，Campbell W B.Vascular pharmacology of epoxyeicosatienoic acids［J］.Adv Pharmacol，2010，60:27-59.

［8］Mustafa S，Sharma V，Mcneill J H.Insulin resistance and endothelial dysfunction:Are epoxyeicosatrienoic acids the link［J］.Exp Clin Cardiol，2009，14（2）:e41-e50.

［9］Mark T，Ziolo D M B.The real estate of NOS signaling location［J］.Circ Res，2003，92（12）:1279-1281.

［10］Duplain H，Burcelin R，Sartori C，et al.Insulin resistance，hyperlipidemia，and hypertension in mice lacking endothelial nitric oxide synthase［J］.Circulation，2001，104（3）:342-345.

［11］Shankar R R，Wu Y，Shen H Q，et al.Mice with gene disruption of both endothelial and neuronal nitric oxide synthase exhibit insulin resistance［J］.Diabetes，2000，49（5）:684-687.

［12］潘長玉，陸祖謙.花生四烯酸對胰島細胞功能的作用及其機理研究［R］.北京：軍醫(yī)進修學院解放軍總醫(yī)院，2004.

［13］Yeung Yam Wah V，Lee A K，Tse F W，et al.Arachidonic acid stimulates extracellular Ca2+entry in rat pancreatic β-cells via activation of the noncapa-citative arachidonate-regulated Ca2+（ARC）channels［J］.Cell Calcium，2010，47（1）:77-83.

［14］Luria A，Bettaieb A，Xi Y，et al.Soluble epoxide hydrolase deficiency alters pancreatic islet size and improves glucose homeostasis in a model of insulin resistance［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（22）:9038-9043.

［15］Xu X.CYP2J3 gene delivery reduces insulin resistance via upregulation of eNOS in fructose-treated rats［J］.Cardiovasc Diabetol，2011，10（1）:114.

［16］陳濤，王中心.血管內皮功能障礙與2型糖尿?。跩］.醫(yī)學綜述，2006，12（6）：370-379.

［17］Spidcker M，Liao J.Cytochrome P450 epoxygenase CYP2J2 and the risk of coronary artery disease［J］.Trends Cardiovasc Med，2006，16（6）:204-208.

［18］王靜，付研，張立克，等.環(huán)氧二十碳三烯酸與冠心病心力衰竭相關性的初步研究［J］.中國急救醫(yī)學，2009，29（2）:584-588.

［19］Node K，Ruan X L，Dai J，et al.Activation of gsmediates induction of tissue-type plasminogen activator gene transcription by epoxyeicosatrienoic acids［J］.Biol Chem，2001，276（19）:15983-15989.

［20］王炎，王家寧，汪道文.花生四烯酸表氧化酶代謝產物EETs促內皮細胞的增殖［J］.廣東藥學院學報，2005，21（1）：53-67.