潘旗開(kāi) 徐艷 孫玉鳳 吳國(guó)華

[摘要] 阿奇霉素在間質(zhì)性肺疾?。↖LDs）的作用國(guó)內(nèi)外研究有限，其作用的分子機(jī)制、作用靶點(diǎn)，目前尚不完全清楚。基礎(chǔ)研究多從其對(duì)組織損傷的機(jī)制，肺纖維化修復(fù)的機(jī)制等方面加以探討，通過(guò)對(duì)上述研究發(fā)現(xiàn)，AZT抗炎抗纖維化的機(jī)制可能是通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮效應(yīng)的，其縱向分析可以發(fā)現(xiàn)其多效應(yīng)作用可能與其抑制NF-κB的活性有密切關(guān)系。通過(guò)本文綜述了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)阿奇霉素的研究成果。

[關(guān)鍵詞] 阿奇霉素肺間質(zhì)纖維化

ILDs是肺部組織損傷與修復(fù)相互疊加的過(guò)程所造成的結(jié)果[1]，其患病率和死亡率都相當(dāng)高，而且對(duì)其中大部分疾病目前還沒(méi)有公認(rèn)的好的治療方法[2]。其病因和治療始終是世界各國(guó)呼吸病專(zhuān)家研究的重點(diǎn)。目前的治療效果有限，習(xí)慣上采用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療，但成功率低。糖皮質(zhì)激素為抑制ILD肺泡炎的主要治療，但尚無(wú)有關(guān)糖皮質(zhì)激素治療ILD的安慰劑對(duì)照研究，因此沒(méi)有直接證據(jù)表明類(lèi)固醇可以改善經(jīng)常用這類(lèi)藥物治療的此類(lèi)疾病的預(yù)后。盡管經(jīng)上述治療，許多ILD仍為慢性、不可逆的疾病，因此，尋找防治肺纖維化有效藥物，始終是世界各國(guó)藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題之一。近年對(duì)紅霉素及其第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(以十五圓環(huán)阿奇霉素AZT為代表)研究發(fā)現(xiàn)其具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，有望成為臨床治療肺間質(zhì)纖維化的又一途徑。陳建[3]，馬靖等[4]研究證實(shí)AZT對(duì)博來(lái)霉素致大鼠肺纖維化動(dòng)物模型具有抗肺纖維化作用。另外，臨床實(shí)踐表明AZT具有類(lèi)激素樣作用且不良反應(yīng)少，LisaSaiman等人[5]研究表明使用AZT治療與提高肺纖維化患者相關(guān)臨床終點(diǎn)有關(guān)，國(guó)內(nèi)張戰(zhàn)民等[6]研究發(fā)現(xiàn)AZT治療IPF療效與口服潑尼松相當(dāng)，證實(shí)了AZT在治療肺間質(zhì)纖維化中，小劑量、長(zhǎng)期服用是安全、有效的。但AZT抗炎作用靶點(diǎn)尚未找到，抗肺間質(zhì)纖維化的準(zhǔn)確的作用機(jī)制尚待澄清。本文將綜述近年來(lái)AZT抗肺間質(zhì)纖維化機(jī)制的研究進(jìn)展。

1.與組織損傷有關(guān)的機(jī)制

肺泡上皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致其變性、壞死及其基底膜的缺失。組織損傷引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的滲漏，血漿外滲到損傷處，滲出的血凝塊含有大量豐富的纖維蛋白成分，覆蓋了受損的肺泡上皮細(xì)胞，結(jié)果形成了臨時(shí)的細(xì)胞外基質(zhì)，觸發(fā)了肺纖維化。多種大量單核炎性細(xì)胞聚集到受損的肺泡內(nèi)，形成了肺泡炎。

1.1AZT可以減輕肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的滲漏[7]AZT治療后，減少了炎癥細(xì)胞在肺組織的浸潤(rùn)，BALF（支氣管肺泡灌洗液）中TP含量也顯著下降（肺泡毛細(xì)血管通透性降低），減輕肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的滲漏，從而有可能減輕纖維化的損傷修復(fù)程度，對(duì)組織重塑也有影響。

1.2對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞的影響 肺泡巨噬細(xì)胞（AM）約占肺間質(zhì)炎癥細(xì)胞及免疫活性細(xì)胞的90%，AM能合成和釋放大量生物活性物質(zhì)，它們一方面引起肺泡炎和肺損傷，另一方面，觸發(fā)了肺纖維化的過(guò)程，形成不可逆損傷。巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）是T淋巴細(xì)胞分泌的一種趨化多種炎性細(xì)胞的趨化性細(xì)胞因子。紅霉素和AZT可抑制體外培養(yǎng)的T淋巴細(xì)胞株MIP-1α的表達(dá)，在較低的藥物濃度（12.5μg／mL）抑制MIP-1α作用更明顯[8]。AM和氣管肺泡上皮細(xì)胞等內(nèi)均含有真核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB），研究表明，BLM誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化模型中肺AM的NF-κB活性增強(qiáng)[9]，陳建等[3]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)AZT能抑制AM中NF-κB活性。

1.3對(duì)中性粒細(xì)胞(PMN)的影響 PMN是機(jī)體非特異性免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，其在機(jī)體防御反應(yīng)中的地位極其重要。組織損傷后PMN在肺內(nèi)大量聚集，激活后產(chǎn)生的活性氧族(ROS）直接引起肺細(xì)胞損傷；研究證實(shí)，AZT通過(guò)抑制活化的上皮細(xì)胞釋放GM．CSF縮短PMN存活時(shí)間，低濃度時(shí)(1.0mg/L)AZT可抑制PMN的趨化[10]。

1.4對(duì)淋巴細(xì)胞及其因子的影響 Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡失調(diào)學(xué)說(shuō)”是近年來(lái)有關(guān)肺間質(zhì)纖維化發(fā)病機(jī)制中研究的熱點(diǎn)。在博萊霉素致大鼠肺損傷的動(dòng)物模型中，Th2型細(xì)胞因子反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)。馬靖等[5]人得出：AZT可將以IL-10升高為主的Th2優(yōu)勢(shì)逆轉(zhuǎn)為以IFN-γ為主的Th1反應(yīng)。

2.與肺泡纖維化修復(fù)有關(guān)的機(jī)制

肺泡內(nèi)滲出物包含大量細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)。這些細(xì)胞因子導(dǎo)致了(1)成纖維細(xì)胞的遷移，(2)成纖維細(xì)胞增殖，(3)并分化為肌成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞生成大量豐富的細(xì)胞外基質(zhì)成分。該進(jìn)程導(dǎo)致了在肺部損傷部位形成了成纖維細(xì)胞病灶。近年研究表明，類(lèi)花生酸類(lèi)及其抑制物之間的平衡紊亂可能導(dǎo)致了ECM不斷的沉積；基質(zhì)金屬蛋白MMP和金屬蛋白酶組織抑制因子TIMP局部表達(dá)失衡，可在肺部產(chǎn)生不利于ECM的降解，導(dǎo)致肺泡間質(zhì)ECM過(guò)度沉積。

2.1對(duì)成纖維細(xì)胞遷移、增殖及分化的作用

2.1.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1)在肺纖維化修復(fù)階段，纖維化病灶附近的巨噬細(xì)胞TGF-β1表達(dá)增高，纖維化病灶內(nèi)的FB中TGF-β1表達(dá)增高。TGF-β1被認(rèn)為是促進(jìn)纖維化發(fā)展的最重要的細(xì)胞因子，劉磊等[11]研究表明長(zhǎng)期間斷服用AZT可明顯降低IPF患者TGF-β1的表達(dá)。TGF-β1的信號(hào)傳導(dǎo)絕大部分是通過(guò)Smad蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。而調(diào)節(jié)TGF-β1的Smad蛋白和NF-κB之間存在相互作用[16]，大量研究證明AZT能抑制單核巨噬細(xì)胞中核NF-κB活性,阻斷了NF-κB與TNF-α,TGF-β1形成的惡性循環(huán),從而使肺泡炎及纖維化程度減輕。

2.1.2 TNF-α可以促進(jìn)纖維母細(xì)胞的增殖分化。它誘導(dǎo)基質(zhì)降解明膠酶使基底膜斷裂增加利于成纖維細(xì)胞的遷移。TNF-α基因啟動(dòng)子含有核因子-κB位點(diǎn)，其本身是NF-κB的激動(dòng)劑能刺激NF-κB活化，活化的NF-κB反過(guò)來(lái)又增加TNF-α的形成，二者相互作用，形成瀑布樣效應(yīng)。對(duì)紅霉素抑制纖維化的研究[12]證明了紅霉素能夠抑制TNF-α對(duì)氣道上皮細(xì)胞NF-κB的激活作用，表明紅霉素通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB與調(diào)控基因的結(jié)合而下調(diào)與炎癥基因的表達(dá)而抑制炎癥過(guò)程。

2.2對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其抑制物蛋白酶組織抑制因子(TIMP)的影響 近年研究金屬蛋白酶（MMP）和TIMP局部表達(dá)失衡，可在肺部產(chǎn)生ECM的降解，導(dǎo)致肺泡間質(zhì)ECM過(guò)度沉積。MMPs在肺纖維化形成早期，參與了ECM和基膜的降解，有利于間質(zhì)里的成纖維細(xì)胞從基底膜缺損處遷移到肺泡腔內(nèi)，從而可能啟動(dòng)了肺纖維化，在纖維化后期對(duì)肺組織結(jié)構(gòu)的重構(gòu)起到重要作用。而TIMP主要起到抑制MMP-11的活性從而使ECM沉積。近些年較多研究顯示大環(huán)內(nèi)酯能抑制MMP9的活性。AZT不僅能抑制氣道上皮細(xì)胞內(nèi)pro—MMP活化，增加其抑制因子TIMP一1的表達(dá)，從而抑制MMP9的活性；同時(shí)可調(diào)控EGFR／ERKl／2，抑制額外的MMP9的產(chǎn)生[13]。

2.3類(lèi)花生酸類(lèi)平衡紊亂可能導(dǎo)致肺部細(xì)胞外基質(zhì)的不斷沉積 PGE2是是肺間質(zhì)纖維化中的一種多效性炎性介質(zhì)，最重要的效應(yīng)細(xì)胞是FB。李俊英[14]認(rèn)為COX-2通過(guò)引起肺部受損部位前列腺素類(lèi)（PGs）炎成和聚積，微血管增生和抑制間質(zhì)細(xì)胞的凋亡等途徑，參與肺泡炎癥和肺纖維化病理生理過(guò)程。PGE2抑制肺間質(zhì)細(xì)胞凋亡，使得ECM沉積增加。但龍翔等人[15]認(rèn)為PGE2可減少博萊霉素誘導(dǎo)肺纖維化模型肌成纖維細(xì)胞數(shù)量，減輕肺纖維化程度，這種作用可能部分通過(guò)降低CTGFmRNA水平實(shí)現(xiàn)。而AZT抗纖維化的機(jī)制與PGE2的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。

3.結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)上述研究發(fā)現(xiàn)，AZT抗炎抗纖維化的機(jī)制可能是通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮效應(yīng)的，但縱向分析可以發(fā)現(xiàn)其多效應(yīng)作用可能與其抑制NF-κB的活性有密切關(guān)系。TGF-β1、TNF-α等細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子以及白三烯B4等多種因素均可激活NF-κB從而調(diào)節(jié)多種炎癥因子的表達(dá)，減緩纖維化的進(jìn)程。肺部廣泛損傷后修復(fù)初異常失控的血管生成是纖維化性修復(fù)的觸發(fā)和推動(dòng)因素，促血管生成因子如C-X-C因子誘導(dǎo)新血管組織在ECM中生成的作用以及類(lèi)花生酸類(lèi)物質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)，通過(guò)探討AZT對(duì)這些因素的影響可能會(huì)有利于我們進(jìn)一步深入了解其抗纖維化機(jī)制。