毛敏，楊勇，曾憲濤，郭毅，施俊，李娟

冠心病（coronary heart disease，CHD）的年發(fā)病率及死亡率在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家處于首位[1]；在我國(guó)，CHD的患病率和死亡率均呈現(xiàn)快速上升的趨勢(shì)[2]。

CHD的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，現(xiàn)普遍認(rèn)為其是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的多因素疾病[3]。牙周病是發(fā)生在牙周支持組織的疾病，在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率高達(dá)90%[4]，在美國(guó)30～90歲人群中發(fā)病率約為35%[5]。1989年，芬蘭的Mattila等[6]的研究首次表明牙周病與急性心肌梗死具有相關(guān)性。隨后，眾多學(xué)者開展了多項(xiàng)研究力圖論證這一結(jié)論，但結(jié)論并不完全一致甚至是對(duì)立的。本研究遵照MOOSE（Meta-Analysis of Observational Studies in Epidemiology）標(biāo)準(zhǔn)[7]對(duì)公開發(fā)表的探討牙周病與CHD發(fā)病率的病例-對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，以期得出較為客觀的結(jié)論，為CHD的病因研究和防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 研究設(shè)計(jì)為病例-對(duì)照研究。

1.1.2 研究對(duì)象 研究主題為探討牙周病與CHD發(fā)病率；CHD與牙周病均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且未合并其他全身系統(tǒng)性疾?。ㄈ缣悄虿〉龋?。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)為牙周病與CHD的相關(guān)性，研究直接提供了比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）或者能夠直接從文中提供的數(shù)據(jù)計(jì)算出來(lái)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，Meta分析資料不全且聯(lián)系作者未獲回復(fù)者及無(wú)法獲取全文或以中、英文之外的語(yǔ)言發(fā)表者。

1.2 文獻(xiàn)檢索 由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立檢索PubMed，Embase，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均從1989年1月至2012年6月。同時(shí)，手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)；如試驗(yàn)報(bào)告不詳或資料缺乏，通過(guò)信件與作者進(jìn)行聯(lián)系獲取，以盡量增加納入文獻(xiàn)資料。以PubMed為例，檢索策略為：

#1：“coronary heart disease” OR “coronary stenosis” OR “coronary arterial disease” OR“myocardial infarction” OR “angina” OR“ischemic heart”；

#2：“periodontaldisease” O R“paradontosis” OR “parodontopathy” OR“periodontal” OR “periodontium”；

#3：“case-control study” OR “case control study” OR “epidemiological study”；

#4： #1 AND # 2 AND #3

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量及證據(jù)等級(jí)評(píng)定 對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量按照Newcastle-Ottawa Scale（NOS）病例-對(duì)照研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)估。證據(jù)等級(jí)評(píng)定遵照GRADE系統(tǒng)[9]。以上均由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，如有分歧則咨詢第三名評(píng)價(jià)員，并討論解決。

1.4 資料提取 資料提取由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，若遇分歧則通過(guò)討論達(dá)成一致。資料提取內(nèi)容包括：第一作者姓名，發(fā)表年限，研究地點(diǎn)，樣本的特征（年齡、性別、例數(shù)），診斷標(biāo)準(zhǔn)，協(xié)變量的校正等。缺乏的資料通過(guò)電話或郵件與作者聯(lián)系進(jìn)行補(bǔ)充。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 Meta分析采用CMA（Comprehensive Meta Analysis）v2軟件進(jìn)行，計(jì)算合并OR及其95%CI。首先采用Cochrane Q檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)對(duì)研究間異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)[10]，若P≥0.1說(shuō)明研究間同質(zhì)性較好，反之則具有異質(zhì)性；根據(jù)I2值進(jìn)一步按照25%、50%、75%將異質(zhì)性分為低、中、高三個(gè)等級(jí)[11]。若研究間同質(zhì)性較好，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，反之則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并對(duì)其異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析，并采用敏感性分析來(lái)分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。同時(shí)，采用漏斗圖及Egger’s檢驗(yàn)判斷發(fā)表偏倚[12]；并進(jìn)一步采用“剪補(bǔ)法”評(píng)估能夠使Meta分析漏斗圖對(duì)稱的缺失研究數(shù)，并計(jì)算校正后的OR及其95%CI[13]。證據(jù)等級(jí)評(píng)定采用GRADEprofiler 3.6軟件[14]進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢出403篇相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)使用EndNote X3剔重后獲得文獻(xiàn)135篇進(jìn)行摘要和文題閱讀，排除綜述19篇、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析6篇和與主題無(wú)關(guān)的24篇后，對(duì)剩余的86篇進(jìn)行全文閱讀；進(jìn)一步排除探討牙喪失與CHD關(guān)系的5篇、回顧性隊(duì)列研究2篇、重復(fù)發(fā)表1篇、采用間接指標(biāo)9篇和CHD合并其他疾病的22篇后，最終納入37個(gè)病例-對(duì)照研究[15-51]。

2.2 納入研究基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果 因納入研究間異質(zhì)性較大（I2=98.66%，P＜0.001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示，與非暴露于牙周炎相比，暴露于牙周炎的人群發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)增加3.76倍（OR=3.76，95%CI: 2.15～6.58，P＜0.001，表2）?；贕RADE系統(tǒng)，證據(jù)強(qiáng)度評(píng)價(jià)為“低級(jí)”。

對(duì)納入研究逐個(gè)依次剔除行敏感性分析，結(jié)果顯示無(wú)實(shí)質(zhì)性的變化，提示Meta分析結(jié)果的穩(wěn)健性好。按照對(duì)照組來(lái)源、種族、是否進(jìn)行傳統(tǒng)因素校正進(jìn)行亞組分析，結(jié)果亦表明暴露于牙周炎能夠顯著增加患CHD的風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.78，95%CI: 2.79～3.68，P＜0.001，表2）。

圖1 基于整體人群的發(fā)表偏倚漏斗圖（黑色圓圈代表納入研究，黑色實(shí)心圓點(diǎn)代表剪補(bǔ)法校正的研究數(shù)）

2.4 發(fā)表偏倚 對(duì)納入的37個(gè)研究行漏斗圖（圖1）分析，基于隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果顯示漏斗圖左右明顯不對(duì)稱，表明存在發(fā)表偏倚；Egger檢驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)（P＜0.001）?；陔S機(jī)效應(yīng)模型的剪補(bǔ)法結(jié)果顯示需要加入2個(gè)研究后才能糾正發(fā)表偏倚，校正后的風(fēng)險(xiǎn)增加到4.04倍（OR=4.04，95%CI: 2.46～6.62）。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

表2 整體人群及亞組Meta分析結(jié)果

3 討論

自1989年Mattila等[6]研究首次將牙周病定為CHD的危險(xiǎn)因子之后，大量的臨床流行病學(xué)調(diào)查都得出了陽(yáng)性的結(jié)果，但也有部分研究得出了陰性結(jié)果，且陽(yáng)性結(jié)果的研究存在樣本量小、統(tǒng)計(jì)把握度低、或校正傳統(tǒng)因素后差異消失等局限性。本研究系統(tǒng)檢索了目前能夠獲取的中英文病例-對(duì)照研究，并對(duì)其結(jié)果進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果表明暴露于牙周病可以顯著增加CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)3.76倍，敏感性分析表明結(jié)果穩(wěn)健性好；按是否對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正的亞組分析結(jié)果表明，校正后的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有所減低，但仍高達(dá)2.78倍；未校正的則有所增高，高達(dá)4.37倍。這表明傳統(tǒng)因素可能增加了牙周病的致病性，但兩者之間是否有協(xié)同作用仍待相關(guān)研究進(jìn)一步論證。

同時(shí)，納入的在中國(guó)開展的研究有18項(xiàng)，但僅有2項(xiàng)[25,29]校正了傳統(tǒng)因素，表明我國(guó)的結(jié)果仍待進(jìn)一步論證，后期研究應(yīng)對(duì)傳統(tǒng)因素進(jìn)行校正。此外美洲、歐洲、亞洲的CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈逐步降低趨勢(shì)（美洲：4.75；歐洲：3.89；亞洲：3.31），而亞洲的研究絕大部分為未行傳統(tǒng)因素校正的研究。根據(jù)常識(shí)，美歐多為發(fā)達(dá)國(guó)家，口腔衛(wèi)生保健整體水平應(yīng)高于亞洲，這一降低的趨勢(shì)到底是因?yàn)槿朔N的原因還是傳統(tǒng)因素與牙周病之間有拮抗作用、亦或是亞洲的飲食結(jié)構(gòu)所致呢？如亞洲人特別是我國(guó)人有飲茶習(xí)慣，歐美人食物多含糖等。但造成這一差異的原因仍待研究進(jìn)一步明確。

本Meta分析整體結(jié)果的證據(jù)等級(jí)為“低級(jí)”，在GRADE系統(tǒng)中，病例-對(duì)照研究起點(diǎn)即為“低級(jí)證據(jù)”。本Meta分析中因?yàn)檠芯康木窒扌暂^為嚴(yán)重和探測(cè)出明顯發(fā)表偏倚使得證據(jù)級(jí)別降為“極低級(jí)”，又因效應(yīng)量大和可能的混雜因素使得證據(jù)級(jí)別回升為“低級(jí)”[9,14]。但本Meta分析因?yàn)閿?shù)據(jù)不足而無(wú)法進(jìn)行“劑量-效應(yīng)分析”，無(wú)法明確牙周病的程度與患CHD風(fēng)險(xiǎn)間是否存在“劑量-效應(yīng)”關(guān)聯(lián)，這也提示后期相關(guān)研究應(yīng)該對(duì)牙周病的程度進(jìn)行分級(jí)。

本Meta分析仍具有一些局限性。第一，局限性來(lái)源于Meta分析本身及基于數(shù)據(jù)的類型，Meta分析本身為二次研究就具有一定的局限性，加之本研究未能獲取單個(gè)患者的資料，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行IPD（individual patient data）的Meta分析，可能會(huì)應(yīng)使結(jié)果的論證強(qiáng)度有所降低。第二，本Meta分析納入的研究質(zhì)量部分較低，特別是中文發(fā)表的研究，這在一定程度上影響證據(jù)級(jí)別和統(tǒng)計(jì)效能，降低結(jié)果的可信度。第三，檢測(cè)出存在明顯的發(fā)表偏倚，基于“剪補(bǔ)法”的結(jié)果提示效應(yīng)值增加為4.04，說(shuō)明發(fā)表偏倚對(duì)Meta合并結(jié)果存在的影響。第四，因納入研究的數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行“劑量-效應(yīng)分析”，則無(wú)法明確牙周炎的嚴(yán)重程度與CHD之間是否存在劑效關(guān)系。

盡管如此，本Meta分析仍可以為臨床提供重要參考，從一定程度上反映了保持牙周健康的重要性，但是否需要對(duì)CHD易感性患者進(jìn)行定期牙周潔治，尚需要相關(guān)的干預(yù)性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行論證。

綜上所述，通過(guò)本Meta分析可以初步得出牙周病為CHD的獨(dú)立的、有意義的危險(xiǎn)因子。

利益沖突聲明：無(wú)

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