楊華 林煥澤 吳秀榮 楊成密 楊偉業(yè) 李斌 覃瓊英 張偉

[摘要] 目的 通過分5個(gè)時(shí)間段統(tǒng)計(jì)2009年7月～2011年12月期間茂名地區(qū)4家醫(yī)院感染常見的G-桿菌耐藥變化及抗菌藥物使用量，探討抗菌藥物使用量與常見G-桿菌耐藥率之間的相關(guān)性，為制定茂名地區(qū)的抗菌藥物管理措施提供依據(jù)。 方法 對(duì)2009年7月～2011年12月間用于治療常見G-桿菌感染的7 種抗菌藥物使用量與醫(yī)院感染常見G-桿菌耐藥率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)算各藥的用藥頻度（DDDs），以細(xì)菌耐藥率與目標(biāo)抗菌藥物的DDDs進(jìn)行相關(guān)性分析。 結(jié)果 2009年7月～2011年12月期間常見G-桿菌耐藥率呈波動(dòng)變化，大多數(shù)抗菌藥物DDDs的變化與治療目標(biāo)菌的耐藥率變遷呈顯著正相關(guān)；三、四代頭孢的大量使用與腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBLs率之間呈正相關(guān)。 結(jié)論 抗菌藥物的廣泛大量使用與加速細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生和發(fā)展可能有著密切聯(lián)系，加強(qiáng)抗菌藥物的應(yīng)用管理，規(guī)范抗菌藥物的使用對(duì)延緩細(xì)菌耐藥性的發(fā)展有著重要意義。

[關(guān)鍵詞] G-桿菌；耐藥率；抗菌藥物；用藥頻度

[中圖分類號(hào)] R969.3[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C[文章編號(hào)] 1674-4721（2012）07（c）-0199-03

The relationship between antimicrobial consumption and rates of common GNB resistance in Maoming during 2009-2011

YANG Hua1 LIN Huanze1 WU Xiurong1 YANG Chengmi1 YANG Weiye2 LI Bin3 QIN Qiongying4 ZHANG Wei5

1.Department of Pharmacy, Maoming People's Hospital in Guangdong Province, Maoming 525000, China; 2.Department of Laboratory Medicine, Maoming People's Hospital in Guangdong Province, Maoming 525000, China; 3.Department of Pharmacy, Dianbai People's Hospital in Guangdong Province, Dianbai 525400, China; 4.Department of Laboratory Medicine, Maoming Hospital of TCM in Guangdong Province, Maoming525000, China; 5.Department of Laboratory Medicine, Xinyi People's Hospital in Guangdong Province, Xinyi 523000, China

[Abstract] Objective Through the statistics of antimicrobial consumption and rates of common Gram-negative bacilli (GNB) resistance in four hospitals of Maoming from July 2009 to December 2011（devided into five time periods）, to explore the relationship between antimicrobials consumption and rates of common GNB resistance, and to provide the basis for the development of the Maoming antibacterial drug management measures. Methods The consumption of 7 kinds of antimicrobials and the resistant rates of common GNB in hospital infection were statistical analyzed. The 7 kinds of antimicrobials were used to treat common GNB infection during July 2009 to December 2011. Defined daily doses (DDDs) of each antimicrobial were calculated respectively. The correlation between drug resistant rates and DDDs was analyzed. Results The common GNB resistance rates fluctuated during July 2009 to December 2011. The change of most of the antimicrobials DDDs had a significant positive relationship with that oftarget bacteria resistant rates. And there was a positive relationship between the extensive use of the third and fourth generation cephalosporins and the rates of Enterobacteriaceae producing Extended Spectrum Beta Lactamases (ESBLs). Conclusion The widespread use of antimicrobial may accelerate the emergence and the development of drug resistance. Therefore, strengthen the management of antimicrobial drugs application and standardize the use of antimicrobial are of great significance in retarding the development of drug resistance.

[Key words] Gram-negative bacilli (GNB); Drug resistance; Antimicrobial; Defined daily dose (DDDs)

近年來，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛大量使用，細(xì)菌的耐藥情況越來越嚴(yán)重。據(jù)報(bào)道，瑞典醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)家進(jìn)行測算得出，每1例感染MRSA患者將花費(fèi)100萬瑞典克朗的費(fèi)用，同時(shí)患者的病死率大幅提高[1]。表明細(xì)菌耐藥不僅嚴(yán)重危及人類的健康，而且也造成經(jīng)濟(jì)上的巨大浪費(fèi)，增加人民經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2011 年世界衛(wèi)生日的主題是“抵御耐藥性——今天不采取行動(dòng)，明天就無藥可用”，表明遏制或延緩細(xì)菌耐藥進(jìn)一步發(fā)展、延長抗菌藥物的使用壽命已經(jīng)到了刻不容緩的時(shí)刻。根據(jù)全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)資料顯示，G-桿菌在醫(yī)院感染分離出的病原菌中占有近7成的份量，而其中作為泛耐菌出現(xiàn)頻率越來越高。本項(xiàng)目基于茂名地區(qū)的4家醫(yī)院（茂名市人民醫(yī)院、茂名市中醫(yī)院、電白縣人民醫(yī)院和信宜市人民醫(yī)院）細(xì)菌檢測數(shù)據(jù)，以2009年7月～2011年12月為研究周期，對(duì)本地區(qū)常見G-桿菌耐藥率與常用于治療G-桿菌的7種抗菌藥物使用量之間的關(guān)系進(jìn)行分析，探討其相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 菌株來源

2009年7月～2011年12月從4家醫(yī)院各種臨床標(biāo)本中培養(yǎng)分離的各種G-桿菌7 914 株，其中茂名市人民醫(yī)院3 007株（38%）、電白縣人民醫(yī)院2 453株（31%）、茂名市中醫(yī)院1 345株（17%）、信宜市人民醫(yī)院1 109株（14%）。

1.2 細(xì)菌分離、鑒定及抗菌藥物敏感性試驗(yàn)

細(xì)菌的分離培養(yǎng)按《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行，采用美國德靈公司Microscan 細(xì)菌鑒定系統(tǒng)的NC31、PC20復(fù)合檢測板進(jìn)行細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)。

1.3 質(zhì)控菌株

銅綠假單胞菌ATCC27853及大腸埃希菌ATCC25922。

1.4 抗菌藥物用量統(tǒng)計(jì)

7 種抗菌藥物分別是頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星。各藥使用量數(shù)據(jù)來源于4家醫(yī)院的His信息系統(tǒng)計(jì)算機(jī)管理藥品數(shù)據(jù)庫，以每半年為統(tǒng)計(jì)周期提取2009年7月～2011年12月期間藥庫出庫消耗數(shù)量后匯總，以“克”為統(tǒng)計(jì)單位。

1.5 數(shù)據(jù)處理

參照衛(wèi)生部最新公布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)藥品字典及DDD值（2011年4月）》確定各藥物的限定日劑量（DDD）。DDDs＝每半年期間消耗某藥品量/DDD 值。DDDs值越大，說明藥物在該期間使用頻度越高。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，以各半年期間菌種耐藥率與目標(biāo)抗菌藥物的DDDs進(jìn)行Pearson分析；對(duì)于DDDs與目標(biāo)菌耐藥率無相關(guān)性的抗菌藥物，以目標(biāo)菌對(duì)其耐藥率與其他有相關(guān)藥物的DDDs進(jìn)行Pearson分析。

2 結(jié)果

2.1 病原菌檢出情況

2009年7月～2011年12月期間共分離出革蘭陰性桿菌7 914株，其中常見的革蘭陰性桿菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌。

2.2目標(biāo)抗菌藥物的使用頻度

見表 1。

2.3 抗菌藥物的DDDs與細(xì)菌耐藥率的相關(guān)性

2.3.1 桿菌科細(xì)菌（大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌）和非發(fā)酵菌（銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌）耐藥率變化與抗菌藥物DDDs的關(guān)系見表2。從表2可以看出桿菌科細(xì)菌耐藥率變化與頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的DDDs有顯著相關(guān)性；非發(fā)酵菌耐藥率與頭孢他啶、頭孢吡肟、慶大霉素、環(huán)丙沙星與左氧氟沙星的DDDs有顯著相關(guān)性。

2.3.2 DDDs與腸桿菌科細(xì)菌、非發(fā)酵菌耐藥率無相關(guān)性的藥物，其耐藥率與其他有相關(guān)性藥物DDDs的關(guān)系見表3。由表3可知桿菌科細(xì)菌（大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌）、非發(fā)酵菌（銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌）對(duì)頭孢呋辛的耐藥率變化與頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的DDDs有正相關(guān)性，銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦耐藥率變化與其余抗菌藥物DDDs無相關(guān)性。

2.3.3 腸桿菌科細(xì)菌（大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌）產(chǎn)ESBLs率變化與治療抗菌藥物DDDs的關(guān)系見表4。從表4可以得知大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs率變化與頭孢他啶、頭孢吡肟的DDDs呈正相關(guān)性。

3 討論

根據(jù)本次分析，茂名地區(qū)常見的G-桿菌耐藥性快速上遷很有可能與其常用治療抗菌藥物的DDDs快速增長有關(guān)，而臨床抗菌藥物的DDDs快速增長，可能有下面兩個(gè)原因：其一是抗菌藥物不合理使用，和缺乏可行有效的管理制度造成，其中抗菌藥物的使用不合理包括使用適應(yīng)證把握不嚴(yán)，單次使用劑量大、聯(lián)合用藥頻率高等；其二是臨床送檢標(biāo)本的數(shù)量及質(zhì)量仍待進(jìn)一步提高，由于臨床醫(yī)師對(duì)病原微生物檢測的重要性認(rèn)識(shí)不足，提取、送檢標(biāo)本的方法和時(shí)機(jī)沒有很好地掌握，造成送檢標(biāo)本的數(shù)量和質(zhì)量均不盡人意；而標(biāo)本的取樣時(shí)機(jī)多為臨床治療效果不佳時(shí)，影響了標(biāo)本檢驗(yàn)結(jié)果的質(zhì)量。在使用抗菌藥物治療效果不佳時(shí)才送檢微生物檢測，這時(shí)由于藥物的存在，對(duì)結(jié)果陽性率有影響，而且送檢的多為被篩選出的耐藥菌，不能準(zhǔn)確反映出真實(shí)的細(xì)菌耐藥情況，無法正確指導(dǎo)醫(yī)師在進(jìn)行抗感染治療時(shí)經(jīng)驗(yàn)性選擇藥物，最終影響了治療效果，延長了治療用藥時(shí)程，也增加了抗菌藥物的使用量。

由表2可以看出，在頭孢呋辛的DDDs出現(xiàn)波動(dòng)的情況下，腸桿菌科細(xì)菌與非發(fā)酵菌的耐藥率對(duì)其仍然居高不下且有上升趨勢，這可能與某些抗菌藥物長期大量使用，使細(xì)菌在抗菌藥物選擇壓力下選擇出耐藥菌株，造成高水平耐藥菌株的出現(xiàn)和流行是細(xì)菌耐藥率升高及致病力增強(qiáng)的原因之一[2]。有報(bào)道顯示，非發(fā)酵菌的鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制復(fù)雜, 它具有強(qiáng)大的獲得外源性耐藥基因的能力，其可以通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動(dòng)基因元件，獲得對(duì)多種抗菌藥物的耐藥[3]。

腸桿菌科細(xì)菌的耐藥主要源于其自身產(chǎn)的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs），由表3可以看出，大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs率與以頭孢他啶、頭孢吡肟為代表的第三、四代頭孢類的DDDs上升有關(guān)，與眾多文獻(xiàn)報(bào)道相符,使用抗菌藥物的種類和數(shù)量差異是導(dǎo)致與之對(duì)應(yīng)的ESBLs流行類型不同的主要因素,第三代頭孢的大量應(yīng)用是導(dǎo)致超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株分離率急劇上升的主要誘因[4-5]。故應(yīng)嚴(yán)格控制第三、四代頭孢類在社區(qū)活動(dòng)性感染中的廣泛使用，制止或延緩腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBLs率進(jìn)一步上升，避免造成廣泛耐藥。

降低使用量的主要途徑，就是合理使用抗菌藥物?？赏ㄟ^制定一系列管理措施達(dá)到目的，如加強(qiáng)培訓(xùn)考核、對(duì)全院和重點(diǎn)科室的抗菌藥物使用率和使用強(qiáng)度的限制、制定特定疾病抗菌藥物使用比例、加強(qiáng)抗菌藥物處方醫(yī)囑專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)和反饋、策略更換或輪轉(zhuǎn)使用抗菌藥物，嚴(yán)格執(zhí)行控制抗菌藥物50個(gè)品種100 個(gè)品規(guī)夠用規(guī)定等。其中輪轉(zhuǎn)使用抗菌藥物策略尤其重要，因?yàn)榭咕幬锬退幮缘漠a(chǎn)生除了和抗菌藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)、機(jī)體對(duì)藥物的敏感性等因素有關(guān)外，主要和抗菌藥物大量、長期應(yīng)用致使細(xì)菌在免疫壓力下，產(chǎn)生各種結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[6]。

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（收稿日期：2012-06-26本文編輯：馬 雙）