高麗珍，高峨嵋，白云飛，蘇海龍

順鉑、多西他賽序貫腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療在中晚期卵巢癌圍術(shù)期的應(yīng)用

高麗珍，高峨嵋，白云飛，蘇海龍

目的 觀察順鉑、多西他賽序貫腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療在中晚期卵巢癌圍術(shù)期中的應(yīng)用效果。方法42例按照開展腹腔熱灌注化療的時(shí)間分為治療組(2007年7月—2011年1月)25例和對(duì)照組(2003年7月—2007年6月)17例，治療組于行減瘤術(shù)前或術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，彩超引導(dǎo)下行腹腔置管術(shù)及順鉑、多西他賽序貫腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療，并行腫瘤高頻熱療，療程為4～10個(gè)周期;對(duì)照組行單純靜脈化療，療程為6～8個(gè)周期。觀察兩組近期療效、毒副反應(yīng)、復(fù)發(fā)率、無病生存及生存率。結(jié)果 兩組近期療效、常見毒副反應(yīng)發(fā)生情況和復(fù)發(fā)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);兩組生存率和無病生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);治療組無病生存時(shí)間和生存時(shí)間均較對(duì)照組延長。結(jié)論 中晚期卵巢癌減瘤術(shù)前或術(shù)后應(yīng)用順鉑、多西他賽序貫腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療較單純靜脈化療療效較好。

順鉑;多西他賽;卵巢腫瘤;抗腫瘤聯(lián)合化療方案

卵巢癌是病死率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤［1-2］，早期常無明顯癥狀，多數(shù)就診時(shí)已發(fā)生腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移［3］，手術(shù)難以根除。雖然鉑類、紫杉醇等化療藥物的應(yīng)用使近期療效有所提高，但5年生存率僅25% ～30%［4］。卵巢癌是熱敏感性腫瘤，其轉(zhuǎn)移途徑以局部蔓延和腹腔種植為主，即使是晚期也有腹腔內(nèi)局限傾向。綜合利用高溫、腹腔內(nèi)局部灌注化療有利于清除腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和殘余微小癌灶，減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。本研究回顧性分析我院2003年7月—2011年1月25例中晚期卵巢癌圍術(shù)期給予順鉑、多西他賽序貫腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 本組42例。入組標(biāo)準(zhǔn):①細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)均證實(shí)為卵巢癌，病理檢查符合國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)Ⅲ-Ⅳ期診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為中晚期;②所有患者均進(jìn)行子宮、雙側(cè)附件切除術(shù)或廣泛全子宮、患側(cè)附件、大網(wǎng)膜、轉(zhuǎn)移灶、闌尾加雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(減瘤術(shù))，術(shù)前或術(shù)后評(píng)價(jià)有殘留病灶(≤2 cm);③預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月;④血常規(guī)、肝腎功能和心電圖正常;⑤全身功能狀況評(píng)分(ECOG)＞2分。

1.2 分組方法 按照開展腹腔熱灌注的時(shí)間分為治療組(2007年7月—2011年1月)25例，年齡37～73歲，中位年齡57歲;病理類型:漿液性囊腺癌16例，混合上皮癌3例，肉瘤樣未分化癌1例，余5例僅明確為腺癌;腫瘤分期:Ⅱ期4例，Ⅲa期1例，余20例均為Ⅲc～Ⅳ期患者。對(duì)照組(2003年7月—2007年6月)17例，年齡46～72歲，中位年齡55歲;病理類型:漿液囊腺癌10例，黏液囊腺癌1例，黏液囊腺癌伴癌肉瘤1例，子宮內(nèi)膜樣腺癌2例，透明細(xì)胞癌1例，余2例僅明確為腺癌;腫瘤分期:Ⅱa期2例，Ⅱc期1例，余14例均為Ⅲc～Ⅳ期患者。兩組性別、年齡、病理類型、臨床分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。

1.3 治療方法 治療組采用多西他賽加順鉑序貫腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療方案。腹腔熱灌注化療方案:對(duì)無化療禁忌證者于彩超引導(dǎo)下行腹腔穿刺，留置CVC深靜脈導(dǎo)管，將化療藥物溶于0．9%氯化鈉注射液1500 ml中經(jīng)循環(huán)熱灌注治療機(jī)(珠海和佳)加熱至41℃，經(jīng)腹腔留置管循環(huán)注入腹腔。同時(shí)腹腔注入地塞米松10 mg防止過敏及粘連，硫酸慶大霉素16萬U預(yù)防感染，鹽酸利多卡因20 ml鎮(zhèn)痛，白介素-2 200萬U增強(qiáng)療效、促進(jìn)腹水吸收。灌注化療前后常規(guī)行止吐、保肝、水化、利尿治療以減輕化療副反應(yīng)。每次灌注化療后給予腫瘤高頻熱療。靜脈化療方案:奧沙利鉑85 mg/m2，d1，多西他賽40 mg/m2，d1 靜脈滴注;順鉑 40 mg/m2，d2，多西他賽35 mg/m2，d8，腹腔熱灌注化療，21 d為1個(gè)周期，于減瘤術(shù)前或術(shù)后1個(gè)月內(nèi)開始，根據(jù)病情完成4～10個(gè)周期化療。對(duì)照組于減瘤術(shù)前或術(shù)后行單純靜脈化療，方案同治療組，劑量為多西他賽75 mg/m2，d1，奧 沙 利 鉑 85mg/m2，d2，順 鉑40 mg/m2，d3，21 d為1個(gè)周期，完成6～8個(gè)周期的化療。兩組對(duì)治療方法均知情同意。

1.4 療效及毒副反應(yīng)評(píng)定 采用RECIST指南推薦的實(shí)體瘤可測量及不可測量病灶療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效［5］?？蓽y量病變及不可測量病變均分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。CR:病灶或腹水完全消失達(dá)4周以上;PR:病灶縮小或腹水量減少＞50%達(dá)4周以上;SD:病灶縮小或腹水量減少＜50%，病灶增大或腹水量增多＜25%達(dá)4周以上;PD:病灶增大或腹水量增多＞25%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR為有效。兩組均每2個(gè)周期評(píng)價(jià)1次療效，療效評(píng)價(jià)參考胸、腹、盆腔CT，淺表淋巴結(jié)彩超及腫瘤標(biāo)志物(CA125、CEA)檢測情況。無病生存期(TTP)為從治療至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間;總生存期(OS)為從治療到患者死亡的時(shí)間。毒副反應(yīng)按WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定［4］，以療程中出現(xiàn)的最大不良反應(yīng)分度，分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.5 隨訪 本組全部進(jìn)行隨訪。隨訪截止日期為2011年10月31日，治療組隨訪時(shí)間為10～79個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為29個(gè)月;對(duì)照組隨訪時(shí)間為12～43個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為26個(gè)月。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 8．1統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)。兩組近期療效、復(fù)發(fā)率比較采用Fisher精確檢驗(yàn);毒副反應(yīng)比較采用秩和檢驗(yàn);兩組生存率比較采用Kaplan-Meier作圖法，采用Log-rank檢驗(yàn)兩組生存率的差異，無病生存率比較方法同生存率，α=0．05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療組CR 6例，PR 12例，SD 6例，PD 1例，總有效率為72．0%;對(duì)照組 CR 1例，PR 6例，SD 7例，PD 3例，總有效率41．2%。兩組近期療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。

2.2 毒副反應(yīng) 兩組常見毒副反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能損害、末梢神經(jīng)毒性。其他毒副反應(yīng)治療組乏力4例、不全腸梗阻2例、腹膜炎1例、穿刺點(diǎn)皮膚感染1例、輕中度脫發(fā)4例;對(duì)照組輕度溶血1例、不全腸梗阻1例、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱2例、肺部感染1例、輕中度脫發(fā)1例。兩組毒副反應(yīng)均比較輕微，Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)較少，均可耐受，無一例因毒副反應(yīng)停止治療。兩組常見毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。見表1。

表1 兩組常見毒副反應(yīng)發(fā)生情況(例)

2.3 復(fù)發(fā)率及無病生存期 治療組復(fù)發(fā)進(jìn)展15例(60.0%)，復(fù)發(fā)時(shí)間平均為治療后28．7個(gè)月;中位無病生存期32個(gè)月。對(duì)照組復(fù)發(fā)進(jìn)展12例(70.6%)，復(fù)發(fā)時(shí)間平均為治療后18．6個(gè)月;中位無病生存期15個(gè)月。兩組復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);兩組無病生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);治療組無病生存時(shí)間較對(duì)照組延長。兩組無病生存曲線見圖1。

圖1 兩組無病生存曲線

2.4 生存率 治療組中位生存時(shí)間為39個(gè)月(95%可信區(qū)間29～55個(gè)月)，平均生存期38．3個(gè)月，1年生存率為91．5%，3年生存率為53．5%;對(duì)照組中位生存時(shí)間為26．2個(gè)月(95%可信區(qū)間15～38個(gè)月)，平均生存期25．8個(gè)月，1年生存率為88．2%，3年生存率為31．4%。兩組生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);治療組生存時(shí)間較對(duì)照組延長。兩組生存曲線見圖2。

圖2 兩組生存曲線

3 討論

自20世紀(jì)80年代Spratt等［6］報(bào)道腹腔熱灌注化療以來，這一療法得到廣泛研究和臨床應(yīng)用。腹腔化療是卵巢癌最理想的給藥途徑，其優(yōu)點(diǎn)為:腫瘤局部的藥物濃度高于靜脈給藥的10～1000倍;增加了藥物與腫瘤的廣泛接觸和對(duì)腫瘤的滲透;減輕化療的毒副作用［7-10］。卵巢癌的播散途徑主要是腹腔內(nèi)播散，而腹腔化療直接作用于整個(gè)腹膜腔表面，有利于治療。但腹腔內(nèi)播散并不是唯一的途徑，腫瘤細(xì)胞也可經(jīng)淋巴、血液和直接浸潤的方式轉(zhuǎn)移。腹腔化療對(duì)于腹膜腔表面以外的轉(zhuǎn)移并不適合。靜脈化療聯(lián)合腹腔熱灌注化療，既可使卵巢癌的原發(fā)灶和腹腔器官彌漫性種植灶持續(xù)地浸泡在高濃度的抗癌藥中，又可通過靜脈達(dá)瘤體內(nèi)部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。

多西他賽為半合成的紫杉類抗腫瘤藥［11］，通過干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。臨床藥理學(xué)研究證實(shí)，多西他賽的抗腫瘤活性強(qiáng)于紫杉醇，并與紫杉醇無交叉耐藥，與鉑類抗癌藥物聯(lián)合使用有協(xié)同作用，被廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性或局部晚期卵巢癌的靜脈化療［12］，但很少見腹腔灌注化療的報(bào)道。奧沙利鉑屬第三代鉑類衍生物，主要通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物與DNA迅速結(jié)合，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，抑制DNA的合成及復(fù)制，與順鉑、卡鉑幾乎無交叉耐藥，單藥對(duì)第1、2代鉑類或紫杉醇耐藥的卵巢癌明確有效。有報(bào)道，對(duì)于順鉑耐藥的卵巢上皮癌患者應(yīng)用奧沙利鉑靜脈化療有效率為16% ～29%［13］。奧沙利鉑無順鉑的腎臟毒性和卡鉑的骨髓毒性，是治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌的另一種較好的二線治療藥物［14］。而卵巢癌種植性轉(zhuǎn)移的生物學(xué)、腹腔解剖學(xué)以及腹腔藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，決定了順鉑聯(lián)合多西他賽腹腔熱灌注化療具有高劑量給藥、局部藥物濃度高、維持時(shí)間長、藥物和腫瘤直接接觸及全身毒性較小等優(yōu)勢(shì)。

本研究顯示，治療組近期療效與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有高于對(duì)照組的趨勢(shì)，提示治療組對(duì)卵巢癌病灶及腹水控制率可能更佳;治療組無病生存期及總生存期較對(duì)照組延長，生存率高于對(duì)照組，提示全身靜脈化療同時(shí)輔以腹腔局部灌注化療可提高行減瘤術(shù)的卵巢癌的遠(yuǎn)期療效。靜脈聯(lián)合腹腔熱灌注化療的主要不良反應(yīng)與靜脈化療相似，以胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制為主，對(duì)癥治療后患者均能恢復(fù)，可耐受繼續(xù)化療。因此，順鉑、多西他賽序貫腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療在中晚期卵巢癌圍術(shù)期中應(yīng)用安全、有效，值得臨床進(jìn)一步推廣和使用。

［參考文獻(xiàn)］

［1］王瑾．三種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在卵巢癌診斷中的實(shí)用價(jià)值［J］．中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2011，14(7):985-986．

［2］梁媛，劉佳麗，張振勇，等．復(fù)發(fā)性卵巢癌不同化療方案臨床療效的 Meta分析［J］．中華腫瘤防治雜志，2011，18(6):453-456．

［3］魏薇，沈鏗，趙麗紅，等．Fischer344大鼠上皮性卵巢癌動(dòng)物模型的建立［J］．首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，28(1):52-55．

［4］王琛，楊少琴．30例中晚期卵巢癌術(shù)后化療的療效分析［J］．河南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2009，28(2):145-146．

［5］Therasse P，Arbuck S G，Eisenhauer E A，et al．New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors．European organization for research and treatment of cancer，national cancer institute of the united states，national cancer institute of Canada［J］．J Natl Cancer Inst，2000，92(3):205-216．

［6］Spratt J S，Adcock R A，Muskovin M，et al．Clinical delivery system for intraperitoneal hyperthermic chemotherapy［J］．Cancer Res，1980，40(2):256-260．

［7］朱文科．腹腔加靜脈化療防治卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床療效觀察［J］．中國腫瘤臨床與康復(fù)，2006，13(5):450-451，454．

［8］章偉玲，林海英，張玉泉．腹腔熱灌注化療在卵巢癌治療中的研究進(jìn)展［J］．中國婦幼健康研究，2008，19(5):491-494．

［9］李小瑞，楊軍，孫蔚亮，等．腹腔灌注及靜脈化療配合熱療治療晚期卵巢癌的臨床觀察［J］．醫(yī)學(xué)信息內(nèi)外科版，2009，22(2):131-132．

［10］趙永利，宋繼福，冷寧，等．腹腔灌注化療聯(lián)合微波體外聚焦熱療治療晚期腹盆腔惡性腫瘤近期療效觀察［J］．中華腫瘤防治雜志，2007，14(20):1587-1588．

［11］肖建新，郭賀，陳雷．多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)治晚期食管癌的臨床研究［J］．中華腫瘤防治雜志，2011，18(3):216-218．

［12］李冰．多西他賽新輔助化療對(duì)晚期卵巢癌38例療效觀察［J］．中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4(19):127-128．

［13］Dieras V，Girre V，Guilhaume M N，et al．Oxaliplatine et cancers de l＇ovaire．［Oxaliplatin and ovarian cancer］［J］．Bull Cancer，2006，93(Suppl 1):S35-S39．

［14］尹如鐵，王丹青，謝聰，等．奧沙利鉑在卵巢癌治療中的研究進(jìn)展［J］．華西藥學(xué)雜志，2009，24(4):433-436．

Effect of Sequential Hyperthermic Intracavitary Perfusion Chemotherapy with Cisplatinum and Docetaxel Sequently Combined with Intravenous Chemotherapy in Patients with Advanced Ovarian Cancer

GAO Li-zhen，GAO E-mei，BAI Yun-fei，SU Hai-long(Gastrointestinal Tumor Center，the 263rdClinical Department of Beijing Military Area Command，Beijing 101149，China)

Objective To explore the curative efficacy of sequential hyperthermic intracavitary perfusion chemotherapy(HIPEC)with cisplatinum and docetaxel combined with intravenous chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer．Methods 42 patients，according to hyperthermic intracavitary perfusion chemotherapy time，were divided into therapy group during July 2007 and Janary 2011(n=25)and control group during July 2003 and June 2007(n=17)．The former were treated before or after one month of cytoreductive surgery with peritoneal catheter instilling operation under ultrasound，sequential HIPEC with cisplatin and docetaxel combined with intravenous chemotherapy for 4-10 periodicities，and the latter

only intravenous chemotherapy for 6-8 periodicities for the purpose to observe the recent effect，adverse reactions，recurrence rate，disease free survival and survival rate．Results The recent effects，adverse reactions and recurrence rates of the two groups were compared，and the differences were not statistically significant(P ＞ 0．05)，while the survival rate and the disease free survival of the two groups were statistically different(P ＜0．05);the disease-free survival time and survival time of therapy group were longer than that of control group．Conclusion Intravenous chemotherapy with sequential HIPEC of cisplatin and DOC in treating patients with advanced ovarian cancer leads to superior curative effect．

Cisplatin;Docetaxel;Ovarian neoplasms;Antineoplastic combined with chemotherapy protocols

R979．1;R737．31

A

2095-140X(2012)08-0036-04

10．3969/j．issn．2095-140X．2012．08．011

2012-05-08 修回時(shí)間:2012-06-07)

101149北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院263臨床部消化腫瘤中心