祝煒 陳維杰

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)好發(fā)于老年人，男性多于女性，是歷時(shí)短暫并經(jīng)常反復(fù)發(fā)作的腦局部供血障礙，不超過24 h即完全恢復(fù)［1］。但TIA可以反復(fù)發(fā)作，與卒中沒有本質(zhì)的區(qū)別，都享有共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)［2］，易進(jìn)展為腦梗死，是腦梗死最重要的危險(xiǎn)因素，且發(fā)作后出現(xiàn)心肌梗死或其他血管事件的概率大大增加，故近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)識(shí)到應(yīng)重視TIA的診治［3］。

特異性神經(jīng)元烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是反映神經(jīng)元損傷最敏感的生化指標(biāo)，能夠反映腦損傷的程度［4］。纖維蛋白原(Fib)作為凝血因子參與凝血，前列環(huán)素也在血栓形成機(jī)制中有重要地位，在生理環(huán)境下水解為前列腺素1α(PGF1α)，且二者隨病程、病情不斷變化。本研究以巴曲酶治療TIA并觀察臨床療效，動(dòng)態(tài)檢測(cè)NSE、Fib及PGF1α水平，探討其在TIA中的變化特點(diǎn)及意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇我院2009年1月至2011年12月所治療的TIA患者(均為頸內(nèi)動(dòng)脈型)，符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》，共120例。男76例，女44例。年齡55～75歲，平均(69.6±7.5)歲，均發(fā)病24 h內(nèi)入院，均合并原發(fā)性高血壓。按參考文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組［5］:TIA發(fā)作持續(xù)時(shí)間≤1 h或發(fā)作≤4次者為A組(TIA輕癥組)，＞1 h或發(fā)作＞4次者為B組(TIA重癥組)。按照用藥情況共分為4個(gè)亞組，即A1組(TIA輕癥＋巴曲酶治療組)、A2組(TIA輕癥＋常規(guī)治療組)、B1組(TIA重癥＋巴曲酶治療組)、B2組(TIA重癥＋常規(guī)治療組)。另設(shè)健康對(duì)照組(C組):選自門診同年齡段體檢的健康人，男21例，女9例，年齡60～71歲，平均(69.1±2.9)歲。上述各組樣本例數(shù)均為30例。

1.2 排除條件 除外急性心肌梗死、心力衰竭、嚴(yán)重感染及嚴(yán)重肝腎功能不全者，以及1周內(nèi)應(yīng)用抗凝、降纖、溶栓藥物者。

1.3 給藥方法 A2組與B2組給予常規(guī)治療，包括紅花20 ml，低分子右旋糖酐500 ml靜滴每日1次，尼莫地平20 mg每天3次。A1與B1組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予生理鹽水250 ml＋10 U巴曲酶(東菱克栓酶，日本東菱制藥株式會(huì)社產(chǎn)品)靜脈點(diǎn)滴隔日1次，共3次，每次靜滴1 h以上。其余治療，如降糖、調(diào)脂、支持治療均一致。

1.4 標(biāo)本采取及指標(biāo)檢測(cè) TIA組患者在發(fā)病24 h和第3、7、14天各采血1次，均取肘靜脈血2 ml。Fib用凝固法，采用DADE Thrombin Reagent試劑盒;NSE行電化學(xué)發(fā)光法，采用羅氏NSE診斷定量測(cè)定試劑盒;6-K-PGF1α采用放射免疫法測(cè)定，試劑由上海生物制品研究所提供。

1.5 療效判定 治愈:72 h內(nèi)停止發(fā)作;有效:3～14 d內(nèi)停止發(fā)作;無效或惡化:發(fā)作在15 d后停止或進(jìn)展為腦梗死［5］。

2 結(jié)果

2.1 NSE水平的變化 A1、A2、B1、B2組 NSE水平在發(fā)病后24 h即出現(xiàn)升高，與C組相比差異顯著(P＜0.05)，第3天升高更明顯，至第7天起呈下降趨勢(shì)，至第14天進(jìn)一步下降。其中A1組下降至C組水平(P＞0.05)，其余3組仍高于C組(P均＜0.05)。TIA各組間發(fā)病24 h時(shí)NSE水平相近，第3、7、14天重癥組NSE水平顯著高于輕癥組(P均＜0.05)。其中應(yīng)用巴曲酶組(A1、B1組)第3、7、14天NSE血漿水平明顯低于常規(guī)治療組(A2、B2組，P均＜0.05)。見表1。

表1 各組患者不同時(shí)間血漿NSE水平比較(±s，pg/ml，n=30)

表1 各組患者不同時(shí)間血漿NSE水平比較(±s，pg/ml，n=30)

注:與C組比較，*P＜0.05;與A1組比較，▲P＜0.05;與B1組比較，△P＜0.05;與A2組比較，#P＜0.05;與前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較，＆P＜0.05

2.2 PGF1α、Fib 的變化 (1)PGF1α的變化:A1、A2、B1、B2組PGF1α水平于發(fā)病后24 h變化不顯著。第3天開始升高，第7、14天繼續(xù)升高(P＜0.05)。第3、7、14天可見重癥組 PGF1α水平低于輕癥組(P均 ＜0.05);并且常規(guī)治療組低于巴曲酶治療組(P均＜0.05);(2)Fib的變化:TIA組Fib水平于發(fā)病后升高，第3天即降低，治療組低于常規(guī)組(P＜0.05)，第7天逐步回升，第14天Fib水平近于發(fā)病24 h。見表2。2.3 各組間療效比較 A1組及A2組治療有效率分別高于B1組和B2組(P＜0.05);A1組及B1組療效分別高于A2組及B2組(P＜0.05)。見表3。

表2 各組患者不同時(shí)間血漿PGF1α和Fib比較(±s，n=30)

表2 各組患者不同時(shí)間血漿PGF1α和Fib比較(±s，n=30)

注:與C組比較，*P＜0.05;與A1組比較，▲P＜0.05;與B1組比較，△P＜0.05;與A2組比較，#P＜0.05;與前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較，＆P＜0.05

組別PGF1α 24 h 第3天 第7天 第14天Fib 24 h 第3天 第7天 第14天A1組 31.1±1.9 47.3±5.1*＆ 71.3±5.6*＆ 89.2±2.5*＆ 4.03±1.51 2.85±0.76*＆ 2.79±0.53 3.52±0.12＆A2組 32.1±2.1 42.9±4.9＊▲＆ 59.7±3.5＊▲＆ 75.8±3.1＊▲＆ 3.91±0.96 3.85±0.87*＆ 3.19±0.53 3.35±0.71＆B1組 31.3±2.7 40.1±7.3＊▲＆ 51.4±5.4＊▲＆ 68.2±4.2＊▲＆ 4.10±0.79 2.84±0.85*＆ 2.42±0.15 4.02±0.55＆B2組 29.9±3.1 34.1±4.6＊△#＆ 42.3±4.6＊△#＆ 52.5±3.1＊△#＆ 4.76±1.39 3.19±0.57＆ 3.15±0.79 3.97±0.51＆C組 31±9.8 — — — 3.19±0.46— — —

表3 TIA各組患者療效比較

3 討論

NSE特異性地存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，當(dāng)腦組織受損時(shí)，NSE從神經(jīng)元內(nèi)漏出，進(jìn)入腦脊液和血液，被認(rèn)為是神經(jīng)元損傷的標(biāo)志酶［6］，與癲、卒中、腦外傷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，其水平變化能夠反映神經(jīng)元損傷程度及疾病預(yù)后［7］。本研究顯示TIA患者病程24 h即出現(xiàn)NSE水平升高，提示癥狀雖然消失但已發(fā)生神經(jīng)元損害。病程第3天升高更為明顯，考慮可能與缺血再灌注損傷有關(guān)。此后隨病情的逐漸穩(wěn)定神經(jīng)元損傷減輕，NSE漏出減少，同時(shí)經(jīng)機(jī)體吸收、代謝，NSE水平逐漸下降。本研究結(jié)果顯示，TIA重癥組NSE水平較輕癥組高(P＜0.05)，下降慢，治療后有效率低于輕癥組(P＜0.05);巴曲酶治療組有效率(79%)較常規(guī)治療組(25%)高(P＜0.01)，NSE水平下降明顯。上述結(jié)果提示:TIA發(fā)作次數(shù)越多，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，治療效果及預(yù)后愈差，NSE升高愈明顯，下降愈緩慢。巴曲酶治療較常規(guī)治療更為有效，更能減輕神經(jīng)元損傷度。

前列腺素是一種潛在的血小板功能抑制劑，且能擴(kuò)張血管。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PGI2的增高是在動(dòng)物缺血再灌注的過程中，提示其增高與循環(huán)的改善有關(guān)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)TIA急性期出現(xiàn)PGF1α升高［8］。急性腦缺血時(shí)組織缺氧，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，不僅合成PGI2的能力下降，而且也有利于血小板黏附聚集，在聚集過程中血小板也將釋放大量生物活性物質(zhì)，從而更加重局部血管收縮，加速血小板聚集，以致組織缺氧和血管內(nèi)皮損傷程度進(jìn)一步加重。此后隨著血管痙攣的緩解和再灌注的發(fā)生，PGI2的合成逐漸增加。它具有防止或明顯減輕有害物質(zhì)對(duì)細(xì)胞的損傷和致壞死作用，能與血小板膜受體特異性結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，使血小板中環(huán)磷酸腺苷水平升高，從而抑制血小板聚集、釋放，并使血管擴(kuò)張。

本研究對(duì)象頸內(nèi)動(dòng)脈TIA以微栓塞性多見。TIA發(fā)病主要機(jī)制是大動(dòng)脈近端血管壁動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落形成微栓子，而粥樣斑塊表面的血管內(nèi)皮細(xì)胞層脫落，內(nèi)皮下膠原直接暴露于血流，激活血小板，纖維蛋白單體交聯(lián)為纖維蛋白，促進(jìn)血小板聚集，產(chǎn)生釋放反應(yīng)，引起纖維蛋白原增高，而巴曲酶可誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織型纖溶酶原激活劑，使纖溶酶原激活成纖溶酶起溶栓作用，增強(qiáng)纖溶酶活性，降低血黏度，改善循環(huán)，并減少纖維蛋白原在內(nèi)皮的黏附［9］。因而巴曲酶治療較常規(guī)治療更為有效。

TIA患者PGF1α升高，缺血早期血小板聚集和血管收縮，同時(shí)產(chǎn)生大量自由基，加重了腦的缺血與損傷，使NSE升高，而腦的缺血與損傷進(jìn)一步刺激了Fib的合成，如此形成惡性循環(huán)，使血栓易于形成。而巴曲酶是選擇性纖溶酶原抑制劑，降解纖維蛋白原、抑制血小板聚集，阻斷該循環(huán)，因而能有效地治療TIA。

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