劉穎嫻，吳 東，費貴軍，孫 鋼，錢家鳴，蔡建芳，樊曉紅，李亞建，羅 妍

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院1.內(nèi)科;2.消化科;3.腎內(nèi)科;4.中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學，北京100730)

Cronkhite Canada綜合征(Cronkhite Canada Syndrome，CCS)是一種罕見疾病，主要表現(xiàn)為彌漫性胃腸道息肉、外胚層異常三聯(lián)征(毛發(fā)脫落、皮膚色素沉著及指趾甲萎縮脫落)。CCS成年發(fā)病多見，通常呈特發(fā)性，無家族聚集傾向，具有與Peutz-Jeghers綜合征、青少年息肉病等其他消化道息肉類疾病不同的分布特點［1－5］。該病于1955年首次報道以來，全球已發(fā)現(xiàn)400余例;但其病因至今未明，尚無一致的診療建議推薦［6］。研究CCS有助于加深對胃腸息肉病的認識水平，更好指導臨床實踐。為此對北京協(xié)和醫(yī)院12例CCS患者的臨床及病理特點進行總結(jié)。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

選擇自1999年6月至2012年3月在北京協(xié)和醫(yī)院診治的CCS患者，經(jīng)臨床、內(nèi)鏡及組織學檢查明確診斷12例，隨訪3月至13年。入選者至少符合以下中的3項:外胚層改變(脫發(fā)/脫毛、皮膚色素沉著及指趾甲萎縮)，吸收不良，消化道彌漫性息肉且病理符合CCS典型特點。所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 對象和方法

1.2.1 近期療效標準臨床緩解:臨床癥狀消失(腹痛、腹瀉緩解，體質(zhì)量增加，食欲恢復，毛發(fā)、指趾甲生長，色素沉著變淡)，實驗室檢查恢復正常(糞便潛血轉(zhuǎn)陰，血清白蛋白水平恢復正常)。治療無效:治療后臨床癥狀、血清白蛋白及糞便潛血、內(nèi)鏡結(jié)果無改善。治療后好轉(zhuǎn):介于緩解和無效之間。

1.2.2 預后判斷標準 預后較好:臨床癥狀無加重或好轉(zhuǎn)或持續(xù)緩解;預后不佳:末次隨診原有癥狀再發(fā)、加重或死亡。

1.3 統(tǒng)計學分析

SPSS l7.0軟件進行統(tǒng)計學處理，采用非參數(shù)Spearman相關(guān)分析對各治療方法進行評估。

2 結(jié)果

2.1 流行病學特征

12例患者中男性比例2/3，絕大多數(shù)患者起病年齡60歲左右。僅1例患者有陽性家族史(胃癌)。僅1例患者合并寄生蟲感染。長江以北地區(qū)患者占75%，其中河北、山西、遼寧各2例，北京、河南各1例;南方3例中2例來自廣西，1例來自湖南(表1)。

表1 Cronkhite Canada綜合征患者一般情況總結(jié)Table 1 Basic informations of involved patients with Cronkhite Canada Syndrome

2.2 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

本組CCS患者外胚層改變較為典型，12例均存在指趾甲脫落，脫發(fā)11例，色素沉著9例。絕大多數(shù)存在味覺減退以及體質(zhì)量下降(均占91.7%)，大部分有乏力(66.7%)及低蛋白血癥(75%)，半數(shù)合并水腫及低鉀血癥。消化道癥狀中，腹瀉及便潛血陽性者分別占83.3%;腹痛者僅58.3%，典型腹痛為臍周、左下腹陣發(fā)絞痛伴里急后重;若聯(lián)合腹痛、腹瀉及便潛血陽性3項指標，則陽性率為100%。值得注意的是，本組患者ANA陽性率不高(8.3%)，但1/3患者尿蛋白陽性，1/4合并甲狀腺功能減退(表2)。

2.3 內(nèi)窺鏡及病理表現(xiàn)

12例患者息肉主要分布在胃體及胃竇(分別為100%及91.7%)，胃底、胃角及幽門亦可受累，但賁門受累少見，無食道受累。結(jié)腸及十二指腸為最常見病變部位(83.3%)，其他如直腸、回盲部及回腸末段均可見多發(fā)息肉。息肉形態(tài)以廣基分葉狀小息肉(直徑小于2 cm)多見，約40%左右含蒂。息肉周圍黏膜顯著充血水腫，半數(shù)出現(xiàn)黏膜皺襞粗大，典型的鋪路石征不常見(16.7%)。值得注意的是，胃鏡下超過40%患者可見多發(fā)黏膜下黑褐色素斑沉著，以胃底部多見。息肉病理類型中，增生性息肉及腺管狀腺瘤最為常見(均為58.3%)，而典型的錯構(gòu)瘤性息肉僅占16.7%，腺瘤惡變占8.3%;息肉細胞浸潤成分以中性粒細胞為主(66.7%)，也可出現(xiàn)淋巴細胞、嗜酸細胞及漿細胞浸潤。

表2 Cronkhite Canada綜合征患者臨床特點總結(jié)Table 2 Clinical characteristics of involved patients with Cronkhite Canada Syndrome

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

通過查閱病歷及電話進行隨訪，評估近期療效(開始治療3月內(nèi));并以末次隨診時病情為預后判斷指標。結(jié)果顯示，應用糖皮質(zhì)激素者療效較好(n=12，r=0.612，P＜0.05)。12例患者中10例在初始或后續(xù)治療中加用糖皮質(zhì)激素，均獲不同程度緩解。糖皮質(zhì)激素停藥后復發(fā)者再次使用仍然有效。糖皮質(zhì)激素治療與較好預后無顯著相關(guān)(r=－0.529)。亞組分析顯示，中等-足量糖皮質(zhì)激素組(潑尼松≥40 mg/d)較小劑量糖皮質(zhì)激素組(潑尼松≤40 mg/d)預后更佳(n=10，Spearman相關(guān)性分析，r=－0.655，P＜0.05);2組患者均未出現(xiàn)機會性感染、股骨頭壞死、類固醇糖尿病等糖皮質(zhì)激素不良反應。糖皮質(zhì)激素聯(lián)用氨基水楊酸制劑較單用糖皮質(zhì)激素的療效及預后均無明顯差異。單用氨基水楊酸制劑、胃黏膜保護劑、腸道益生菌、息肉電切術(shù)及腸內(nèi)外營養(yǎng)支持均無明顯療效;并與較好預后無關(guān);其中氨基水楊酸制劑與較差預后相關(guān)(r=0.598，P＜0.05)。12例患者平均隨訪44.7±30.8月(±s)，存活率100%;8例隨訪20月無復發(fā);共5例復發(fā)，平均復發(fā)時間52.2月。

3 討論

迄今全球已報道的CCS病例中75%來自日本，可見該病與患者遺傳背景相關(guān)。本研究患者75%長期居住于長江以北，提示CCS可能有一定的區(qū)域聚集性。對PubMed和中國醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫發(fā)表的中國人CCS個案進行統(tǒng)計，1985年1月至2012年3月共報道53例。本組患者發(fā)病年齡60.67±6.61歲，男女比2∶1，無明顯家族聚集傾向，與歐美及日本類似［1］。

根據(jù)初發(fā)癥狀和體征CCS可分為5型:Ⅰ型(腹瀉型)，Ⅱ型(味覺減退型)，Ⅲ型(口腔干燥型)，Ⅳ型(腹部不適型)及Ⅴ型(毛發(fā)脫落型)。以前兩型最常見［1］。本研究患者消化道癥狀主要表現(xiàn)為慢性腹瀉及腹痛;腹瀉、腹痛及便潛血陽性三聯(lián)征診斷CCS敏感性達100%。外胚層表現(xiàn)以指趾甲萎縮脫落最為突出，且與臨床療效相關(guān)性較好，隨治療有效指趾甲可迅速恢復生長。脫發(fā)非常常見，以頭發(fā)脫落最早最明顯，伴多處體毛枯黃、稀疏或脫落。色素沉著表現(xiàn)為深淺和大小不一的棕色或黑褐色斑塊，除常見體表部位外，本研究發(fā)現(xiàn)色素沉著亦可見于消化道黏膜，這在既往國內(nèi)外文獻中尚未見報道。CCS病情活動期體重下降可達數(shù)十公斤，伴嚴重電解質(zhì)紊亂及營養(yǎng)性貧血，故積極靜脈營養(yǎng)支持非常必要，但腸外營養(yǎng)支持并不改善預后，當患者食欲恢復、腹瀉緩解后應盡早恢復經(jīng)口進食。

胃腸道腫瘤可能是CCS最重要的并發(fā)癥，發(fā)生率約14.5% ～18.6%;原發(fā)部位以乙狀結(jié)腸和直腸最為常見;亞裔惡變率稍高于歐美人種［1］。CCS息肉組織學類型中以鋸齒狀腺瘤的癌變傾向比較明確，這可能與P53基因異常有關(guān)［2］。本組12例CCS患者僅1例并發(fā)消化道惡性腫瘤。CCS還可能出現(xiàn)消化道大出血、重度營養(yǎng)不良、感染、骨折、急性重癥胰腺炎、反復動靜脈栓塞等罕見并發(fā)癥，但本組病例未見［3－4］。

雖然CCS診斷并不困難，但其病因迄今仍未明確。既往研究CCS息肉處IgG4陽性細胞數(shù)顯著增多提示可能有免疫機制參與［5－6］。本研究高達1/3患者尿蛋白陽性;其中1例老年男性合并腎病綜合征、II期膜性腎病，腸道息肉、唾液腺及腎臟活檢均提示“較多淋巴細胞及少許嗜酸細胞浸潤”;故推測該患者腎臟病變可能與CCS有同源性。既往文獻提示CCS可合并甲狀腺疾病、干燥綜合征等自身免疫性疾病，且 CCS 患者 ANA 陽性率較高［4，7－8］，加之對糖皮質(zhì)激素反應可;綜上，有理由相信CCS主要致病機制為免疫介導可能性大。進一步測定CCS患者血清IgG4水平、評估其細胞及體液免疫功能可能有助于明確病因。

早期文獻提示CCS預后不良，5年病死率為55%［1－3］。近年來發(fā)現(xiàn)以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的治療方案有助于延緩病情進展。本研究患者相對并發(fā)癥較少，生存期較長，分析原因可能有以下幾方面:1)初始治療積極使用糖皮質(zhì)激素。2)初始激素劑量足，維持時間長，緩慢減量。本研究提示潑尼松大于40 mg/d能使CCS患者獲益更多;且激素治療有效時應繼續(xù)原劑量維持一段時間，此后再逐漸減量，總療程最好大于6月，以鞏固療效、降低復發(fā)率。3)謹慎實施內(nèi)鏡下息肉電切術(shù)。CCS患者消化道息肉彌漫分布，以小息肉為主(本研究示直徑＜2 cm息肉占75%)，導致息肉不易徹底清除;且單純息肉切除復發(fā)率較高;單次或連續(xù)切除過多息肉可能引起并發(fā)癥。鑒于CCS對糖皮質(zhì)激素的良好反應率，北京協(xié)和醫(yī)院對內(nèi)鏡下息肉電切術(shù)相對保守，該手術(shù)僅適用于明確診斷，除外惡性腫瘤，改善因大量息肉所致的胃腸吸收不良、腹瀉、梗阻等臨床情況。4)積極對癥處理和營養(yǎng)支持。CCS患者常合并營養(yǎng)不良及電解質(zhì)紊亂。糾正全身營養(yǎng)狀況以及腹瀉、腹痛等消化道癥狀，有助于改善一般情況，提高治療信心及依從性，預防機會性感染［9］。

CCS作為一種臨床罕見疾病，尚無診治指南建議推薦。作為國內(nèi)目前樣本量最大的單中心研究，本研究對中國人CCS流行病學及臨床特點進行描述，首次發(fā)現(xiàn)CCS患者色素沉著不僅見于體表，還可沉積于胃黏膜下;同時報道了CCS合并尿蛋白陽性的病例，為探索CCS發(fā)病是否由免疫機制介導提供了新的思路。更重要的是，北京協(xié)和醫(yī)院結(jié)合國內(nèi)外經(jīng)驗，提出糖皮質(zhì)激素治療為基礎(chǔ)的綜合治療，臨床緩解率較高，預后得以改善，對規(guī)范CCS診治有一定借鑒意義。但本研究僅是一項初步的、樣本量較小的回顧性分析，希望將來能夠進行多中心協(xié)作的隨機、雙盲的前瞻性研究，進一步客觀評價各種治療方案效果，同時深入探討其發(fā)病機制。

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