連佛彥 石正洪

蘭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅蘭州 730030

低分子肝素對(duì)照阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作療效和安全性的Meta分析

連佛彥 石正洪▲

蘭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅蘭州 730030

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)低分子肝素與阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作的療效和安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed（1966年10月～2011年5月）、EMbase（1974年10月～2011年5月）、Cochrane圖書館（至2011年第3期）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM，1978年10月～2011年5月）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI（1994年10月～2011年5月）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP，1989年10月～2011年5月）獲取相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，并使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.2.8軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 本研究最終納入11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，總共731例。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示總有率的Meta分析的合并效應(yīng)量OR合并=4.93，95%CI為2.85～8.55，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)（Z=5.69，P＜0.01）提示低分子肝素組和阿司匹林組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；惡化率的Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（R合并=0.22，95%CI為0.11～0.45，P＜0.01）。安全性方面，低分子肝素組報(bào)道有27例發(fā)生皮膚瘀斑，8例發(fā)生牙齦出血，但未影響治療全過程。 結(jié)論 低分子肝素治療短暫性腦缺血發(fā)作的總有效率高于阿司匹林組；在惡化率方面，低分子肝素治療短暫性腦缺血發(fā)作的惡化率低于阿司匹林組。由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低、數(shù)量較少，且有些文獻(xiàn)病例數(shù)較少，因此尚需開展更多設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格的多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證本研究的結(jié)論。

短暫性腦缺血發(fā)作；低分子肝素；阿司匹林；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析

短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是由頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)或椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)一種短暫、反復(fù)發(fā)作的腦局部供血障礙引起的一過性神經(jīng)功能障礙綜合征，典型癥狀持續(xù)時(shí)間一般不超過1 h。此病發(fā)病率較高，國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)資料顯示，男性發(fā)病率為54.2/10萬(wàn)，女性發(fā)病率為16.8/10萬(wàn)[1]。TIA雖然癥狀不重，但是預(yù)后較差。近年研究表明，TIA 90 d內(nèi)的卒中發(fā)生率在10%以上[2]。目前認(rèn)為，TIA的重要病因和發(fā)病機(jī)制主要之一是微血栓形成?？鼓委熀涂寡“逅幬锞梢灾委烼IA。低分子肝素（LMWH）和阿司匹林是臨床上治療TIA常用的治療藥物，并且有很多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示有很好的效果。本研究用Meta分析的方法，對(duì)低分子肝素對(duì)比阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析評(píng)價(jià)，以了解低分子肝素與阿司匹林治療TIA的療效是否存在差距，為臨床治療短暫性腦缺血發(fā)作提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于低分子肝素對(duì)阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 所有TIA患者均符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)CT、MRI排除腦出血等其他嚴(yán)重腦部疾病和其他嚴(yán)重影響治療的疾病。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組給予低分子肝素，對(duì)照組給予阿司匹林，兩組藥物劑量和次數(shù)不限。

1.1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 本研究用有效率、惡化率和治療期間產(chǎn)生的不良反應(yīng)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed（1966年10月～2011年5月）、EMbase（1974年10月～2011年5月）、Cochrane圖書館（2011年第3期）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM，1978年10月～2011年5月）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI（1994年10月～2011年5月）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP，1989年10月～2011年5月），并利用Google、Baidu 等搜索引擎獲取相關(guān)信息。主要檢索詞為：短暫性腦缺血發(fā)作、低分子肝素、阿司匹林、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)所有檢索出來的文獻(xiàn)通過查閱參考文獻(xiàn)擴(kuò)大檢索范圍，盡量增加符合條件的隨機(jī)對(duì)照研究資料。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)（Cochrane hand book for systematic reviews of interventions）推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法用統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)表對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：（1）采用何種隨機(jī)分配方法，方法是否正確；（2）是否進(jìn)行分配隱藏，方法是否正確；（3）是否采用盲法，對(duì)哪些人實(shí)施了盲法；（4）有無失訪或退出，是否采用意向性（ITT）分析（在臨床研究中，對(duì)于入組的患者因?yàn)楦鞣N原因未能完成試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)該詳細(xì)加以記錄，并在結(jié)果分析中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理）；（5）基線資料是否一致。根據(jù)以上5條標(biāo)準(zhǔn)將納入文獻(xiàn)質(zhì)量分為A、B、C三級(jí)。如果所有5條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小，為A級(jí)；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中等度偏倚的可能性，為B級(jí)；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性，為C級(jí)。質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，如遇分歧請(qǐng)第3位研究者協(xié)助解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)RevMan4.2.8版軟件對(duì)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料用比值比（OR），效應(yīng)量均以95%CI表示。如各亞組間無異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）；若存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并使用亞組分析或敏感性分析處理；對(duì)仍無法消除統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性但從臨床意義上看可以合并的文獻(xiàn)用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）合并。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進(jìn)行敏感性分析以檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定性。如果各組間異質(zhì)性具體，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)檢索結(jié)果

初步檢索出435篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過進(jìn)一步閱讀題目和摘要，篩選出19篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文后，排除8篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最終納入11篇文獻(xiàn)[3-13]。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)（表1）

2.3 總有效率的Meta分析

7篇研究報(bào)到了低分子肝素對(duì)比阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作的總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無異質(zhì)性（P=0.80，I2=0%）。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示總有效率的Meta分析的合并效應(yīng)量OR合并=4.93，95%CI為2.85～8.55，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)（Z=5.69，P＜0.01）提示低分子肝素組和阿司匹林組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其95%CI的菱形圖落在無效豎線的右邊，低分子肝素組治療短暫性腦缺血發(fā)作的總有效率高于阿司匹林組。見圖1。

表1 低分子肝素與阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作Meta分析的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

圖1 總有效率的Meta分析

圖2 惡化率的Meta分析

2.4 惡化率的Meta分析

11篇研究報(bào)到了惡化率，合并后無異質(zhì)性（P=0.98，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量OR，結(jié)果顯示低分子肝素組和阿司匹林組惡化率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR合并=0.22，95%CI為 0.11～0.45，P＜ 0.01），95%CI菱形圖落在無效豎線的左側(cè)，提示分子肝素組惡化率低于阿司匹林組。見圖2。

2.5 安全性分析

納入的11篇文獻(xiàn)中，有5篇[4-5，7-9]報(bào)道了治療期間的不良反應(yīng)。低分子肝素組總共報(bào)道27例發(fā)生了皮膚瘀斑，8例發(fā)生牙齦出血；阿司匹林組只有1篇[4]報(bào)道有3例發(fā)生胃腸道反應(yīng)，1例發(fā)生皮膚瘀斑，兩組的不良反應(yīng)均未影響治療。

3 討論

循證醫(yī)學(xué)是遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)。在醫(yī)學(xué)實(shí)踐過程中Meta分析是獲得最佳證據(jù)的有效手段之一[14]。Meta分析實(shí)現(xiàn)了文獻(xiàn)評(píng)價(jià)與統(tǒng)計(jì)方法的相互結(jié)合，可使文獻(xiàn)評(píng)價(jià)更為深入和科學(xué)。通過Meta分析擴(kuò)大了樣本量，增加了統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能，從而彌補(bǔ)了單個(gè)研究可能會(huì)出現(xiàn)的統(tǒng)計(jì)效能不佳和偏倚的不足，其結(jié)論比單項(xiàng)研究更可靠[15]。

總有效率Meta分析結(jié)果為OR合并=4.93，95%CI為2.85～8.55，P＜0.01，提示低分子肝素組的總有效率高于阿司匹林組；惡化率分析結(jié)果顯示低分子肝素組和阿司匹林組惡化率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR合并=0.22，95%CI為0.11～0.45，P＜0.01），即低分子肝素組惡化率低于阿司匹林組。

TIA 發(fā)生并且反復(fù)發(fā)作公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制之一是微血栓的形成。低分子肝素是肝素經(jīng)化學(xué)或酶降解后的衍生物，相對(duì)分子質(zhì)量平均為4 000～5 000。LMWH具有以下特點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于臨床：（1）分子量小， 抗凝血因子Xa作用較強(qiáng)而抗Ⅱa作用較弱，半衰期長(zhǎng)并且皮下注射給藥的生物利用度接近100%；（2）有促進(jìn)纖溶作用；（3）增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓作用而不干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞的其他功能；（4）對(duì)血小板數(shù)量和機(jī)能影響較弱， 無需連續(xù)的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。

通過本研究筆者認(rèn)為，此Meta分析納入的文獻(xiàn)數(shù)量少且質(zhì)量也不高必然會(huì)對(duì)結(jié)論產(chǎn)生一定的影響，因此需要更多的高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，希望在以后類似的研究中注意以下幾點(diǎn)：（1）嚴(yán)格遵守隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求，即隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏等條件均符合要求。（2）最好有血液學(xué)方面的資料，比如兩組治療前后的血小板計(jì)數(shù)（PLT）、凝血酶原時(shí)間（ PT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）。

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Meta analysis of efficacy and safety of low molecular weight heparins and aspirin therapy on transient ischemic attack

LIAN Foyan SHI Zhenghong
Department of Neurology,the Second Affiliated Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of low molecular weight heparin and aspirin therapy on transient ischemic attack.Methods The computer retrieval PubMed,EMbase,Cochrane library,China biomedical document database(CBM),China journal full-text database CNKI,Chinese science and technology journal full-text database (VIP) access to relevant randomized controlled trial.According to the Cochrane system evaluation method to evaluate the quality of included in the study and use of the Cochrane provide RevMan4.2.8 software were statistically analyzed.Results This study finally into 11 randomized controlled trials,total 731 patients.Fixed effects model results show the total rate of meta-analysis merger effect quantity OR=4.93,95%CI 2.85 to 8.55.quantity inspection (Z=5.69，P＜ 0.01) indicates that low molecular heparin group and aspirin group total effectiveness difference was statistically significant.Deterioration rate of Meta analysis showed the difference was statistically significant (R=0.22,95% CI 0.11 to 0.45,P＜0.01).Security,low molecular weight heparin group reported 27 cases occur skin ecchymosis,8 cases occur gum bleeds,but did not affect treatment process.Conclusion Low molecular weight heparin treatment transient ischemic attack the total effective than aspirin group,low molecular weight heparin treatment transient ischemic attack the deterioration rates lower than aspirin group.Since the system evaluation in the literature with low quality,quantity is less,and some literature small number of cases so still need to do more reasonable design,the implementation of strict multicenter large sample of randomized controlled trials verify this conclusion.

Transient ischemic attack;Low molecular weight heparin;Aspirin;Randomized controlled trials;Meta analysis

R743.31

A

2095-0616（2012）05-19-04

▲通訊作者

2012-02-13）