姜 勇，崔 林，吳興軍，劉興祥，周向榮，劉建軍，何學(xué)軍，李 陽

(姜堰市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇姜堰225500)

胃癌是世界上最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，由于我國未像日本、韓國在40歲以上人群中實(shí)施胃鏡普查，故胃癌早期診斷率很低，多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會，即使能夠手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)率也很高。胃癌是對化療相對敏感的消化系統(tǒng)腫瘤，化療是其主要的治療手段，但迄今仍缺乏公認(rèn)的、規(guī)范的“金標(biāo)準(zhǔn)”治療方案［1］。作者采用以周劑量奧沙利鉑(L-OHP)聯(lián)合替吉奧(S-1)作為一線方案治療60歲以上老年晚期胃癌患者24例，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2010年9月我院收治的24例初治老年晚期胃癌患者，其中男性14例，女性10例;年齡60～75歲，中位年齡65歲。全部患者均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診，其中管狀乳頭狀腺癌和中分化腺癌各3例，低分化腺癌8例，黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌各5例?；颊呷虢M時(shí)均具有客觀病灶作為觀察和評價(jià)的指標(biāo)。轉(zhuǎn)移部位:全組轉(zhuǎn)移部位共33例處，其中肝臟11例，胃周淋巴結(jié)13例，腹腔4例，肺臟3例，骨2例，有7例同時(shí)有2個(gè)部位以上的病灶。

1.2 治療方案 全組患者均接受化療:L-OHP(商品名:艾恒)65 mg·m－2，靜滴 2 h，d1，8;S-1(商品名:維康達(dá))40 mg·m－2，每天口服 2 次，d1～14;21 d 為1 個(gè)周期，連續(xù)用藥2周期以上進(jìn)行評價(jià)?；熐俺Ｒ?guī)應(yīng)用5－羥色胺3受體拮抗劑格拉司瓊3 mg，靜滴，d1，8，預(yù)防嘔吐。治療期間如發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，立即給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，每天2～5 μg·kg－1，皮下注射，至白細(xì)胞升至10×109·L－1以上。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 客觀療效按照RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算有效率 ，以CR+PD+SD計(jì)算疾病控制率，2周期后評價(jià)療效。對于CR或PR者，4周后進(jìn)行療效復(fù)核確認(rèn)。毒副反應(yīng)按 NCI CTC3.0版毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度，每周期評價(jià)毒副反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 療效及其他因素 全組每例患者均完成2～6個(gè)周期的化療，共86個(gè)周期，平均3.58個(gè)周期，均可評價(jià)療效。其中CR 0例，PR 10例，SD 6例，PD 8例，有效率為41.67%，疾病控制率為66.67%。

2.2 疾病進(jìn)展時(shí)間，緩解期 疾病進(jìn)展時(shí)間3～17個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間5個(gè)月。緩解期4～13個(gè)月，中位緩解期8個(gè)月。

2.3 毒副反應(yīng) 主要為骨髓抑制和消化道反應(yīng)，無Ⅲ度以上的肝功能損害、手足綜合征及神經(jīng)毒性。本組毒副反應(yīng)均為可逆性，停藥或?qū)ΠY處理后均能消失或好轉(zhuǎn)。全組未見化療相關(guān)性死亡。見表1。

表1 患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況 例(%)

3 討論

晚期胃癌是指局部進(jìn)展及廣泛轉(zhuǎn)移者，如T4、N3、M1，臨床上屬于不能手術(shù)切除、非根治性手術(shù)以及根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不能再手術(shù)者。這些患者占全部患者的50%～80%，局部復(fù)發(fā)和多途徑轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的主要因素。為了改善患者的生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間，以化療為主的非手術(shù)綜合治療是主要措施［2］。

5－氟尿嘧啶和順鉑是胃癌化療的基本藥物。胃癌傳統(tǒng)化療方案多以5－氟尿嘧啶和(或)順鉑為基礎(chǔ)，添加新藥組成2藥方案或3藥方案，初治的近期有效率在30% ～50%［3－4］。盡管胃癌是對化療相對敏感的惡性腫瘤，但是化療造成的毒副反應(yīng)和療效往往也是相輔相成的。CF方案(順鉑100 mg·m－2，d1;5－氟尿嘧啶1 000 mg·m－2，d1～5，每4 周1 次)。Ⅲ ～ Ⅳ度的中性粒細(xì)胞減少達(dá)57%，Ⅲ～Ⅳ度貧血26%，口腔炎27%，因毒副反應(yīng)延遲治療或降低劑量的患者為42%和36%，因治療相關(guān)毒副反應(yīng)終止化療者為21%，相關(guān)性死亡為 4.5%［5］。

本觀察根據(jù)老年晚期胃癌患者年齡大，體質(zhì)弱，基礎(chǔ)代謝率慢，心、肝、肺、腎臟和骨髓儲備功能不佳，往往合并較多的基礎(chǔ)疾病等特點(diǎn)，采用了毒副反應(yīng)相對較小的L-OHP和S-1，來分別替代順鉑和5－氟尿嘧啶［6－9］。同時(shí)，作者將 L-OHP的每周期單次常規(guī)劑量130 mg·m－2，分割為1 周1 次，2次周劑量65 mg·m－2使用，進(jìn)一步的減輕了該藥的毒副反應(yīng)。

L-OHP是繼順鉑和卡鉑之后開發(fā)的第3代鉑類抗腫瘤藥物，作用機(jī)制與其他鉑類化合物一樣，通過形成鉑化DNA加合物而抑制DNA的合成，并且抑制DNA的修復(fù)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。但體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)均表明，L-OHP具有與順鉑不同的廣譜抗腫瘤活性，與順鉑和卡鉑無交叉耐藥性，這可能與L-OHP所獨(dú)有的二氨基環(huán)己烷基團(tuán)避開了順鉑的某些耐藥機(jī)制(如錯(cuò)配修復(fù)缺陷和旁路復(fù)制機(jī)制)有關(guān)。該藥和順鉑相比，腎毒性明顯減輕，骨髓抑制輕微，停藥后多能恢復(fù)。劑量限制性毒副反應(yīng)為神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)在外周感覺神經(jīng)。De Vitad等［10］報(bào)道61例晚期胃癌患者采用FOLFOX4方案化療，總有效率38%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為7.1個(gè)月，中位生存期為11.2個(gè)月。

S-1作為替加氟的一種增效減毒性改良制劑，是第3代的口服氟尿嘧啶類前體藥物，包括替加氟和2種生化修飾劑吉美嘧啶及奧替拉西鉀，按1∶0.4∶1組成?？诜o藥后，替加氟在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)作用生成5－氟尿嘧啶，具有優(yōu)良的口服生物利用度，半衰期長達(dá)12 h。吉美嘧啶能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶，阻止5－氟尿嘧啶不被降解，增強(qiáng)抗腫瘤作用。奧替拉西鉀能夠特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻止5－氟尿嘧啶的磷酸化，從而保護(hù)消化道黏膜，減少消化道毒副反應(yīng)。在日本，S-1于1999年被批準(zhǔn)用來治療晚期胃癌。進(jìn)展期胃癌患者經(jīng)接受標(biāo)準(zhǔn)劑量方案的S-1口服治療，臨床研究顯示總有效率44%，中位生存期207 d，1 a生存率達(dá)36%［11］。目前就客觀有效率而言，S-1的單藥療效優(yōu)于其他已獲準(zhǔn)治療胃癌的藥物，而與氟尿嘧啶加順鉑等聯(lián)合化療方案療效相當(dāng)。為達(dá)到5－氟尿嘧啶化療最佳治療效果而給予患者深靜脈置管，但置管相關(guān)性感染及深靜脈血栓形成等并發(fā)癥，又可給患者帶來痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。相比而言，口服使用S-1，不僅給藥簡單方便，毒副反應(yīng)小，患者依從性好，同時(shí)也避免了感染及血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生，從而能使化療按期順利進(jìn)行。

在本觀察中，全部患者的有效率達(dá)41.67%，疾病控制率達(dá)66.67%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間5個(gè)月，中位緩解期8個(gè)月。

本觀察所用化療方案的毒副反應(yīng)較輕，主要是骨髓抑制和惡心嘔吐，Ⅲ度以上毒副反應(yīng)少見，未發(fā)現(xiàn)Ⅳ度毒副反應(yīng)，主要的Ⅲ度毒副反應(yīng)比例也相對很低，包括白細(xì)胞減少(16.7%)、貧血(8.3%)、惡心嘔吐(4.2%)、口腔黏膜炎(4.2%)。本組腹瀉發(fā)生率僅為16.7%，且均為Ⅰ～Ⅱ度，除劑量較低外，考慮與本組病例常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用5－羥色胺類止吐藥物有關(guān)。LOHP和S-1均有神經(jīng)毒性，本組發(fā)生外周神經(jīng)毒性(16.7%)，雖均為可逆性，但對老年人應(yīng)注意監(jiān)測相關(guān)臨床癥狀，及時(shí)行相關(guān)處理。

本文結(jié)果表明，周劑量L-OHP聯(lián)合S-1一線治療60歲以上老年晚期胃癌患者療效肯定，安全性好，屬于高效低毒的2藥化療方案，值得推廣應(yīng)用。

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