劉建軍，呂世超，楊鶴鳴，李 斌，劉軍連，夏天保

中毒性表皮壞死松解癥(TEN)型藥疹是藥疹中最嚴重的一型，常見致敏藥物有抗生素（頭孢菌素、青霉素、磺胺）、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗痛風藥（別嘌醇）、抗癲癇藥（巴比妥類、卡馬西平）等，其中卡馬西平誘導Stevens Johnson綜合征（Stevens Johnson syndrome，SJS）/TEN的發(fā)生率為14/10萬[1]。以往報道卡馬西平誘導的TEN均為口服引起，皮下埋置卡馬西平引起的TEN少見文獻報道。筆者成功治愈1例由皮下埋置卡馬西平致TEN型藥疹的患者，現(xiàn)報告如下。

臨床資料

患者，女，38歲。主因全身皮膚紅斑、水皰、大皰伴黏膜損害4 d，于2011年1月14日來我院就診?；颊? d前因癲癇病就診于當?shù)卦\所，予以雙上臂外側皮下埋置卡馬西平片400 mg治療, 并口服“丙戊酸鈉”。4 d后雙下肢出現(xiàn)粟粒至豆粒大的紅斑，未予治療。 皮損迅速累及軀干、面部，部分紅斑上出現(xiàn)水皰、大皰，口腔、外陰黏膜糜爛，并伴有發(fā)熱。1周后就診于當?shù)蒯t(yī)院，診斷為多形紅斑型藥疹。用鑷子取出“殘留的卡馬西平”，并給予地塞米松15 mg靜脈滴注、左西替利嗪口服1 d，皮損無好轉?；颊呒韧邪d癇病史2年，共發(fā)作5次,未接受過藥物治療。體格檢查：T 38.1 ℃，P 88次/min，R 20次/min，BP 100/60 mm Hg，體重52 kg。發(fā)育正常，急性病容，鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結不增大。皮膚科檢查：眼結膜充血，口腔和外陰黏膜糜爛、滲出（圖1a），面部水腫性暗紅斑，軀干、四肢散在大小不等的暗紅斑，部分紅斑上有松弛性水皰、大皰（圖1b）。尼氏征陽性。整個表皮剝脫面積約70%，雙側上臂外側各有一個約1 cm×0.3 cm大的創(chuàng)口（圖1c）。實驗室檢查：血常規(guī)中白細胞5.0×109/L、單核細胞10.74%，尿常規(guī)中白細胞、紅細胞、上皮細胞及細菌計數(shù)均高于正常，糞常規(guī)正常；肝功能、腎功能、血電解質、白蛋白均正常。根據(jù)病史、臨床癥狀、皮損特征及表皮剝脫面積，診斷為TEN型藥疹。

圖1 中毒性表皮壞死松解癥型藥疹患者面部、背部和上肢皮損

入院后給予甲潑尼龍60 mg/d[1.5mg/(kg·d)]靜脈滴注，保護胃黏膜、補鉀等對癥支持治療及皮膚黏膜護理。2 d后體溫降至正常，但皮損繼續(xù)加重，遂對藥物埋置部位進行擴大清創(chuàng)術。清創(chuàng)范圍直徑約2 cm，深達肱骨深肌層，持刮匙緩慢刮出較多壞死物質，部分呈顆粒狀（可能是藥物殘渣），再以過氧化氫、生理鹽水沖洗傷口，油紗條引流，無菌紗布加壓包扎。以后每日沖洗傷口和換藥。將甲潑尼龍劑量增至80 mg/d，并給予靜脈注射用人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）20 g/d，同時加強營養(yǎng)支持和皮膚黏膜護理。鼓勵患者口服腸內營養(yǎng)乳劑（瑞素）1 500～2 000 ml/d，保證攝入熱量＞ 6 276 J/d，待病情略有好轉后再添加高蛋白流食。定期紫外線消毒病房，更換床單，生理鹽水沖洗雙眼，外用眼藥水及眼藥膏，用含有利多卡因和制霉菌素的生理鹽水漱口，慶大霉素和硼酸溶液濕敷口唇和外陰黏膜糜爛處。為了減輕因翻身導致的表皮剝脫，鼓勵患者盡可能多坐、多站。使用紅外線照射糜爛面，并外涂夫西地酸乳膏，該例患者未發(fā)生大面積感染及敗血癥。3 d后原有水皰開始干涸、黏膜糜爛面滲出減少，1周后皮損繼續(xù)好轉，甲潑尼龍減至70 mg/d，以后根據(jù)皮損改善情況緩慢減量，1個月后皮損痊愈而出院。患者出院后自服丙戊酸鈉，未發(fā)生藥物不良反應，確證TEN型藥疹是由皮下埋置卡馬西平所致。

討論

TEN主要由藥物引起，也有報道由肺炎支原體感染引起者[2]。TEN的發(fā)病機制還不完全清楚，研究證實TEN是機體針對藥物成分發(fā)生的一種特異性遲發(fā)型超敏反應。免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)皮損內有CD8+T細胞（表皮內）和CD4+T細胞（真皮內）浸潤進一步支持該觀點[3]。TEN的組織病理學特征是角質形成細胞凋亡引起的大范圍表皮壞死，而角質形成細胞的凋亡可能是通過T細胞膜上的FasL與角質形成細胞膜上的Fas結合和細胞毒效應T細胞分泌的顆粒溶素導致的[3,4]。巨噬細胞和角質形成細胞分泌的腫瘤壞死因子（TNF）-α在誘導角質形成細胞凋亡或吸引細胞毒效應T細胞過程中也起一定的作用[5]。本例患者屬非常規(guī)用藥引起的重癥藥疹,從變態(tài)反應學上看，皮下給藥較口服更容易致敏，對于卡馬西平類藥，不宜推薦皮下給藥。

目前對于TEN還沒有標準化的治療方案，首先停用或清除可疑藥物是極其重要的。本例患者是由皮下埋置卡馬西平片引起的，藥物在局部能存留2周左右，因此局部清創(chuàng)是早期治療的關鍵，僅用鑷子等器械取出藥物是不夠的。治療TEN的藥物包括糖皮質激素、IVIG、TNF抑制劑、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、沙利度胺等，但這些藥物的有效性還存在爭議，需要進一步研究明確。一項回顧性的比較研究結果表明，糖皮質激素和IVIG聯(lián)合治療相對于單用糖皮質激素有降低病死率的趨勢[6]。本例患者經糖皮質激素和IVIG聯(lián)合治療取得了滿意的效果。IVIG的作用機制可能與其阻止Fas-FasL介導的細胞凋亡有關[7]。

加強營養(yǎng)支持和皮膚黏膜護理，防治繼發(fā)感染，對成功治療TEN和減少后遺癥的發(fā)生也起著非常重要的作用。國外TEN患者一般被送往燒傷中心或重病監(jiān)護室，按照燒傷原則進行治療。據(jù)文獻報道50%以上的TEN患者痊愈后會留下后遺癥，主要包括色素沉著和色素減退斑、甲營養(yǎng)不良、眼部并發(fā)癥（干眼癥、倒睫、瞼球粘連、瞼內翻）、彌漫性脫發(fā)，食管狹窄、陰道粘連和包莖等[8]。本例患者除遺留少量色素沉著斑外無其他后遺癥。

[1]Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs [J]. N Engl J Med, 1994, 331(19):1272-1285.

[2]Fournier S, Bastuji-Garin S, Mentec H, et al. Toxic epidermal necrolysis associated with Mycoplasma pneumoniae infection[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 1995, 14(6):558-559.

[3]Borchers AT, Lee JL, Naguwa SM, et al. stevens-johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis [J]. Autoimmunity Reviews, 2008, 7(8):598-605.

[4]Chung WH, Hung SI, Yang JY, et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis [J]. Nat Med, 2008,14(12):1343–1350.

[5]Nagy N, McGrath JA. Blistering skin diseases: a bridge between dermatopathology and molecular [J]. Histopathology, 2010,56(1):91-99.

[6]Yang Ys, Xu Jh, Li F, et al. Combination therapy of intravenous immunoglobulin and corticosteroids in the treatment of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: a retrospective comparative study in China [J]. Int J Dermatol,2009, 48(10):1122-1128.

[7]Paquet P, Jacob E, Damas P, et al. Treatment of druginduced toxic epidermal necrolysis with intravenous human immunoglobulins [J]. Burns, 2001, 27(6):652-655.

[8]Magina S, Lisboa C, Leal V, et al. Dermatological and ophthalmological sequels in toxic epidermal necrolysis [J].Dermatology, 2003, 207(1):33–36.