張 軍，周曉紅

(貴州省安順市人民醫(yī)院，安順 561000)

惡性腫瘤傳統(tǒng)的治療手段如放療、化療、非選擇性細(xì)胞毒藥物等雖然可以阻斷腫瘤細(xì)胞生長，但是也會影響正常細(xì)胞的一些功能，引起過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性以及對造血系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)造成傷害等。所以尋找毒副作用小、選擇性高的靶向抗腫瘤藥物迫在眉睫。蛋白激酶是一類能將其下游底物特定位點(diǎn)磷酸化的蛋白，根據(jù)底物的不同分為酪氨酸蛋白激酶和絲/蘇氨酸蛋白激酶。Aurora激酶［1，2］是一種絲氨酸 － 蘇氨酸蛋白激酶，在腫瘤細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)程中起著重要的調(diào)控作用，從而影響細(xì)胞周期進(jìn)程。由于該激酶在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用，使開發(fā)Aurora激酶作為新的抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)成為可能。本文主要就Aurora激酶在腫瘤細(xì)胞生長中所起的作用及現(xiàn)階段的Aurora激酶抑制劑進(jìn)行簡介。

1 Aurora激酶的結(jié)構(gòu)及其與腫瘤的關(guān)系

Aurora激酶有三個亞型Aurora A、Aurora B和Aurora C，在結(jié)構(gòu)上，它們具有71%的同源性的羧基末端催化區(qū)結(jié)構(gòu)，但是三者的氨基末端的可變區(qū)卻不相同［3］。它們均參與中心體復(fù)制、紡錘體的形成和紡錘體上染色體重排，保證染色體的精確分離和有效的胞漿分離［4］。

1.1 Aurora A Aurora A位于復(fù)制的中心體和有絲分裂的紡錘體兩極，影響著兩極紡錘體的形成過程。人類Aurora A基因位于染色體20q13，由403個氨基酸組成，催化區(qū)位于C末端，可變區(qū)位于N末端，這是基因易位、缺失或擴(kuò)增活躍的染色體區(qū)段，具有先天的不穩(wěn)定性。通常在正常人體組織中，Aurora A只在少數(shù)細(xì)胞增生活躍的器官中存在高表達(dá)，比如睪丸、胸腺和胎兒肝臟，但當(dāng)它在其他組織細(xì)胞中高表達(dá)時，卻可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。研究證實，Aurora A在乳癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腫瘤中都存在高表達(dá)，而且Aurora A主要分布在細(xì)胞質(zhì)，不局限于中心體［5－8］。

1.2 Aurora B Aurora B編碼基因定位在染色體17p13.1，有絲分裂早期位于染色體的著絲粒區(qū)域，分裂后期則從著絲粒移動到微管，在前期和中期定位于內(nèi)部著絲粒上，接著在末期通過胞質(zhì)分裂位于中間體上。參與染色質(zhì)濃縮聚集、染色體分離及紡錘體檢測點(diǎn)調(diào)控及胞質(zhì)分裂。據(jù)報道，Aurora B在乳腺癌、膠質(zhì)瘤以及子宮內(nèi)膜癌中都有高表達(dá)。

1.3 Aurora C Aurora C則位于有絲分裂末期的紡錘體極點(diǎn)上，編碼基因定位于10q13，關(guān)于其功能等的研究目前較少。Aurora C最初定位于著絲粒上，隨后在有絲分裂中位于有絲分裂細(xì)胞的中央紡錘體中間區(qū)，與Aurora B共同調(diào)節(jié)哺乳動物細(xì)胞的有絲分裂中染色體的分離和胞質(zhì)分裂。通常在正常組織中，Aurora C在生殖體系中高度表達(dá)［9］，在正常組織中表達(dá)一般。有研究發(fā)現(xiàn)，Aurora C在結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌中過表達(dá)［10］。目前，人們關(guān)于Aurora C的研究較少，利用其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用而研發(fā)抗腫瘤藥物尚具有很大發(fā)展空間［11］。

2 Aurora激酶抑制劑及作用

鑒于Aurora激酶在許多人類癌癥中都過表達(dá)，且與染色體的不穩(wěn)定性、致癌的轉(zhuǎn)變、腫瘤增殖和化學(xué)抗性都有關(guān)［12，13］，針對該家族抑制劑的開發(fā)與研究也越來越受到人們的重視。目前，人們已經(jīng)研發(fā)出許多抑制Aurora A和B活性的小分子抑制劑，利用這些小分子抑制劑與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用或與放、化療聯(lián)用已經(jīng)取得了一些成效。這類化合物的第1代包括Hesperadin、ZM447439和VX－680，第2代已得到發(fā)展，包括MLN8054及PHA－739358。

2.1 Hesperadin Hesperadin由默克公司研制，是吲哚酮類化合物［14］(圖1)，其對Aurora B有特殊活性，能抑制CDK1/cyclinB，對Aurora A和Aurora C是否有活性尚不清楚，IC50值為259 nmol/L。Hesperadin的作用機(jī)制是誘導(dǎo)異常微管和微絲的相互作用，但是其也可以誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞產(chǎn)生多倍體細(xì)胞。

2.2 ZM447439 ZM447439(圖1)是一種具有4－苯氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)骨架的喹唑啉類抑制劑，體外實驗表明，該化合物對Aurora A和Aurora B都有很好的抑制作用，IC50值分別為111和113 μmol/L［15］。它能調(diào)節(jié)HeLa、A549、MCF－7以及 DLD1細(xì)胞中的染色體排列、細(xì)胞分裂和有絲分裂檢查點(diǎn)。ZM447439對增殖細(xì)胞和非增殖細(xì)胞表現(xiàn)出不同的效應(yīng)，它能殺死增殖細(xì)胞，而非增殖細(xì)胞卻不受影響［16，17］，在臨床研究中還未得到發(fā)展。

2.3 MK－0457 MK－0457(VX－680)(圖1)是由美國威泰克斯(Vertex)公司研制的嘧啶類抑制劑，它是一種ATP結(jié)構(gòu)類似物，同時具備與ATP相似的三維空間結(jié)構(gòu)。能以納摩爾濃度水平抑制Aurora A、B和C，但它并非專一特異性，對其他的數(shù)百種蛋白激酶也有抑制效應(yīng)［18－21］。MK－0457現(xiàn)在用于多種實體瘤如乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌等的研究。2004年10月默克公司對其進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗，并于2006年12月開展臨床Ⅱ期實驗研究，用于治療頑固的慢性骨髓性白血病和費(fèi)城染色體陽性急性淋巴性白血病。但由于有引起QTc延長的可能性，最終停止臨床。

圖1 Hesperadin、MK-0457(VX-680)、ZM 447439的結(jié)構(gòu)式

2.4 PHA－739358 PHA－739358(圖2)是由意大利Nerviano公司研制的四氫吡咯并吡唑環(huán)類化合物，對Aurora A、B和C都有抑制作用，可以使癌細(xì)胞過敏并導(dǎo)致由微管蛋白解聚劑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［22，23］，同時對ABL、FLT3、TRKA、RET等其他蛋白激酶也有抑制。此化合物于2006年7月進(jìn)行用于伊馬替尼治療失敗的慢性髓細(xì)胞性白血病的Ⅰ期臨床試驗實體瘤。2008年10月開始進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗，主要用于治療多種實體瘤、前列腺癌以及慢性髓細(xì)胞性白血病，研究表明了該藥物有很好的耐藥性和臨床療效。

2.5 MLN8054 MLN8237(圖2)是口服 Aurora－A選擇性抑制劑，對Aurora－B的抑制性小。它可使細(xì)胞停留在G2/M期，并導(dǎo)致紡錘體缺陷，體外實驗證實其可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖［24］，目前已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗，用于治療包括淋巴瘤在內(nèi)的實體瘤，對于長期給藥表現(xiàn)出較好的藥代動力學(xué)特征。

2.6 AZD 1152 AZD1152(圖2)是由阿斯利康公司研發(fā)的乙酰苯胺取代的吡唑氨基喹唑啉前體藥物，由ZM447439改造修飾而來，可競爭性結(jié)合Aurora激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制激酶的活性。它是選擇性的Aurora B抑制劑，也是目前唯一進(jìn)入臨床的Aurora B激酶抑制劑。有研究表明該藥有很好的抗腫瘤活性，對于結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、骨髓瘤和血液腫瘤移植瘤均有很好的抑制作用［25，26］。

圖2 M LN8054、PHA739358、AZD1152 的結(jié)構(gòu)式

3 結(jié)語與展望

到目前為止，還沒有Aurora激酶抑制劑被FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)。雖然研究取得了一定的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了新的Aurora激酶抑制劑化合物［27－30］，但是仍然有很多的問題亟待解決。例如許多藥物的毒、副作用，對Aurora A/B的選擇性不高，作用機(jī)理尚不明確等。所以在現(xiàn)在的研究基礎(chǔ)上，尋找高活性，尤其是高選擇性的Aurora A/B抑制劑成為當(dāng)前靶向AuroraA/B的腫瘤藥物研發(fā)的方向。另外，研究較少的Aurora C也有望成為新的有效的抗腫瘤靶點(diǎn)。同時，可以開發(fā)聯(lián)用技術(shù)，將Aurora激酶抑制劑與其他抗腫瘤手段聯(lián)用，來增強(qiáng)抗腫瘤效果。Aurora激酶家族各成員在癌癥中扮演的確切角色或許會在今后的幾年中得到答案，從目前的發(fā)展趨勢來看，Aurora激酶抑制劑可能會在未來腫瘤治療中占據(jù)一席之地。

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