賈 璐，徐 凌，楊 容

(1.重慶市第九人民醫(yī)院心理衛(wèi)生科，重慶 400700;2.重慶醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，重慶 400010)

慢性心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，為各種心臟病的嚴(yán)重階段，發(fā)病率高，有臨床癥狀患者的5年存活率與惡性腫瘤相似，正在成為21世紀(jì)最重要的心血管疾病[1]。由于心力衰竭長(zhǎng)期遷延不愈，軀體和心理的雙重壓力使患者容易合并抑郁障礙，心力衰竭合并抑郁障礙的發(fā)生率國(guó)外報(bào)道為31% ～77.5%[2]，國(guó)內(nèi)報(bào)道為25.6% ～60.9%[3]，遠(yuǎn)高于普通人群3% ～5%的發(fā)病率。慢性心力衰竭患者的藥物代謝能力低，對(duì)藥品不良反應(yīng)的耐受性差，大多同時(shí)服用治療軀體疾病的藥物，增加了抗抑郁藥物與其他藥物發(fā)生相互作用產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，療效可靠、不良反應(yīng)輕、耐受性好、與其他藥物發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)低、對(duì)心肌重構(gòu)無(wú)不利影響的抗抑郁藥物是治療慢性心力衰竭合并抑郁障礙患者的理想選擇。艾司西酞普蘭是近年新上市的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類(lèi)藥物，是西酞普蘭的對(duì)映異構(gòu)體，是對(duì)5-羥色胺(5-HT)轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)選擇性最強(qiáng)的抗抑郁藥[4]。它具有抗抑郁效果確切、起效快、不良反應(yīng)少且輕、患者耐受性好、與其他藥物合并使用時(shí)相互作用小、尚未發(fā)現(xiàn)具臨床意義的心電圖改變等特點(diǎn)，特別適用于老年患者和長(zhǎng)期服用其他藥物的患者使用[5-7]。但目前對(duì)艾司西酞普蘭治療慢性心力衰竭合并抑郁障礙的研究報(bào)道較少。本研究中，對(duì)艾司西酞普蘭與舍曲林治療慢性心力衰竭合并抑郁障礙的療效和安全性進(jìn)行了比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月至2010年1月在我院心內(nèi)科和老年科門(mén)診、住院治療的老年慢性心力衰竭合并抑郁障礙患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn):年齡不低于65歲;符合紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)有關(guān)慢性心力衰竭的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn);符合美國(guó)《心理障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)-第4版》(DSM-Ⅳ)抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn);漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評(píng)分不低于17分。排除標(biāo)準(zhǔn):有精神分裂癥、腦外傷、癲癇、阿爾茨海默病等腦器質(zhì)性神經(jīng)精神障礙既往病史者;有嚴(yán)重自殺企圖或自殺行為者;正在使用抗抑郁藥物或抗精神病藥物或正在接受心理治療者。入組前向患者及其家屬說(shuō)明研究的目的、治療的益處和可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)。共132例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，最終入組98例患者。根據(jù)入組的先后順序?qū)⒒颊唠S機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組49例。兩組患者年齡、性別、心功能分級(jí)、病因構(gòu)成、左心室射血分?jǐn)?shù)值(LVEF)、HAMD基線評(píng)分比較(見(jiàn)表1)，無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

表1 兩組患者的基本情況比較

1.2 治療與觀察方法

兩組均給予常規(guī)抗心力衰竭藥物治療，如應(yīng)用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、強(qiáng)心藥、血管活性藥物等。研究組同時(shí)給予艾司西酞普蘭(商品名來(lái)士普，西安楊森制藥有限 公 司 ，規(guī) 格 10 mg/片 ，批 號(hào) 為 071110974，080120405，080621319，081218012，090316447，091011455)口服，初始劑量5 mg/d，3 d后加至10 mg/d，以后酌情加量，最高劑量20 mg/d。對(duì)照組同時(shí)給予鹽酸舍曲林片(商品名左洛復(fù)，輝瑞制藥有限公司，規(guī)格為 50 mg/片，批號(hào)為 75872006，85872001，85872015，95872001，95872013)，初始劑量 25 mg/d，3 d 后加至 50 mg/d，以后酌情加量，最高劑量200 mg/d。兩藥均為早飯后頓服，治療期間不合并使用其他抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑和抗抑郁劑，可酌情短期合用苯二氮類(lèi)藥物輔助睡眠。

兩組治療觀察期均為8周。由專(zhuān)人盲法評(píng)定患者的治療效果，以HAMD-17評(píng)定療效，以藥物副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定藥物的安全性，均于治療后1，2，4，6，8周末各評(píng)定1次。治療前和治療后8周末兩組患者查血常規(guī)、肝功能、LVEF(M型超聲Teichholz法)、心電圖。以HAMD總分與減分率作為抗抑郁治療的療效指標(biāo)。減分率=(基線總分-治療后總分)/基線總分×100%。HAMD總分小于7或減分率不低于 75%為痊愈，減分率低于75%而不低于50%為顯著進(jìn)步，減分率不低于25%而低于50%為進(jìn)步，減分率低于25%為無(wú)效，以痊愈、顯著進(jìn)步與進(jìn)步合計(jì)為顯效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用意向性分析法(intent to treat analysis，ITT)處理研究數(shù)據(jù)[8]。對(duì)中途退出或失訪的病例按照末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法(last observation carried forward，LOCF)處理缺失值。分類(lèi)變量組間比較采取 χ2檢驗(yàn)。用 SPSS軟件中一般線性模型(general linear model，GLM)的repeated measures過(guò)程和多元方差分析法(multivariate過(guò)程)實(shí)現(xiàn)重復(fù)測(cè)量資料的方差分析。統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS13.0軟件處理。

2 結(jié)果

2.1 8周治療完成情況

研究組患者在治療期間完成40例，脫落9例(18.37%)，脫落原因?yàn)椴涣挤磻?yīng)4例、療效不佳2例、不依從2例、失去隨訪1例。對(duì)照組患者在治療期間完成38例，脫落11例(22.45%)，脫落原因?yàn)椴涣挤磻?yīng)4例、療效不佳3例、不依從2例、失去隨訪2例。兩組脫落率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.616)。

2.2 治療期間HAMD評(píng)分變化

對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行意向性分析和來(lái)次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法處理后，用一般線性模型中的Repeated Measures模塊比較兩組HAMD評(píng)分變化?？傋儺惙譃榻M內(nèi)變異和組間變異，其中組內(nèi)變異包括同一治療組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的評(píng)分變異，以及時(shí)點(diǎn)與組間變異的交互作用。結(jié)果顯示，數(shù)據(jù)不符合Mauchly球形檢驗(yàn)，但符合Box's協(xié)方差矩陣齊性檢驗(yàn)和Levene's誤差方差齊性檢驗(yàn)的要求，故采用一般線性模型中多元方差分析法對(duì)資料進(jìn)行分析。結(jié)果見(jiàn)表2。不同觀察時(shí)點(diǎn)的HAMD評(píng)分組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=155.369，P=0.000)，說(shuō)明兩種藥物均隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸起效;觀察時(shí)點(diǎn)與治療分組對(duì)HAMD評(píng)分的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=27.477，P=0.000)，表明從整體看兩種藥物的抗抑郁效果隨時(shí)間變化的趨勢(shì)不同;HAMD評(píng)分組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=21.827，P=0.000)，表明從整體看治療8周期間兩種藥物的抗抑郁效果不同;在治療后第2周末和第4周末研究組HAMD評(píng)分低于對(duì)照組，但到治療后第6周末和第8周末兩組差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明艾司西酞普蘭起效較舍曲林快，但到第6周末和第8周末則兩者療效相當(dāng)。

表2 不同時(shí)點(diǎn)兩組患者HAMD評(píng)分比較(分，X±s)

2.3 臨床療效

治療后8周末時(shí)，研究組痊愈12例(24.49%)，顯著進(jìn)步22例(44.90%)，進(jìn)步3例(6.12%);無(wú)效12例(24.49%);對(duì)照組痊愈 10例(20.41%)，顯著進(jìn)步 23例(46.94%)，進(jìn)步 2例(4.08%)，無(wú)效 14 例(28.57%)。兩組痊愈率(χ2=0.23，P=0.63)和顯效率(χ2=0.21，P=0.65)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.4 不良反應(yīng)

若患者在接受治療后的任何一次評(píng)估中某個(gè)TESS項(xiàng)目評(píng)分不低于2分，則判定該項(xiàng)不良反應(yīng)存在。研究組至少出現(xiàn)一項(xiàng)不良反應(yīng)的患者為13例(26.53%)，對(duì)照組為19例(38.78%)。見(jiàn)表3。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.721，P=0.396)。

表3 兩組治療期間不良反應(yīng)比較[例次(%)]

2.5 治療期間LVEF和心電圖變化

用一般線性模型中的repeated measures模塊對(duì)兩組LVEF、心電圖校正QT間期(QTc)數(shù)據(jù)進(jìn)行兩因素兩水平資料分析。結(jié)果顯示見(jiàn)表4。LVEF治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=372.380，P=0.000)，但兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=1.405，P=0.239)，說(shuō)明即經(jīng)過(guò)8周抗心力衰竭治療和抗抑郁治療后，兩組患者的LVEF均顯著改善，但兩種抗抑郁藥物對(duì)LVEF的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;QTc兩組治療前后比較(F=0.069，P=0.793)和組間比較(F=0.319，P=0.574)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明兩種藥物對(duì)患者的心電圖均未異常影響。

表4 兩組患者治療期間心電圖和LVEF的變化比較(X±s)

3 討論

抑郁障礙在老年慢性心力衰竭患者中發(fā)生的比例較高，主要原因有:老年抑郁癥的發(fā)病率高，在患有軀體疾病的老年人群中抑郁癥的發(fā)病率較無(wú)軀體疾病的老年人群更高[9];心力衰竭呈慢性遷延病程，具有不易治愈、病死率高、降低患者活動(dòng)能力和生活質(zhì)量的特點(diǎn)，長(zhǎng)期的治療和反復(fù)的住院加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低患者的社會(huì)支持，往往使患者長(zhǎng)期處于慢性應(yīng)激狀態(tài);心力衰竭患者需要長(zhǎng)期服用多種藥物，某些藥物的毒副作用可能會(huì)引起或加重抑郁。

抑郁障礙對(duì)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展會(huì)產(chǎn)生多方面的不良影響，主要體現(xiàn)在增加心力衰竭的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，降低生活質(zhì)量，加重認(rèn)知障礙，增加醫(yī)療支出，影響預(yù)后[10]。抑郁障礙影響心力衰竭的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為主要與6種病理生理學(xué)和行為學(xué)機(jī)制可能有關(guān):病理生理學(xué)機(jī)制包括交感神經(jīng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、植物神經(jīng)失調(diào)、炎癥系統(tǒng)激活和凝血異常，行為學(xué)機(jī)制包括治療依從性和社會(huì)支持下降[11]。接受抗抑郁治療的老年慢性心力衰竭患者心臟功能顯著改善，住院天數(shù)明顯縮短，因心力衰竭的再入院率降低，近期預(yù)后和生活質(zhì)量改善[12-13]。值得指出的是，老年抑郁障礙患者往往軀體不適主訴多，疑病觀念重，不能很好地表達(dá)焦慮和抑郁情緒，其抑郁癥狀常常被患者及其家屬甚至醫(yī)生忽略。因此，對(duì)老年慢性心力衰竭患者合并抑郁障礙的識(shí)別十分重要。

舍曲林抗抑郁作用確切，不良反應(yīng)較少，與其他藥物的相互作用較少[14]，對(duì)心肌重構(gòu)[15]和心電圖無(wú)影響，臨床常用于治療青少年和老人抑郁癥，尤其是伴心血管疾病等軀體疾病的患者[16-17]。本研究結(jié)果顯示，兩組藥物的抗抑郁療效和安全性相當(dāng)，但艾司西酞普蘭起效更快。

本研究的對(duì)象為老年慢性心力衰竭患者，患者或其照料者關(guān)注其服用的藥物和劑量，雙盲設(shè)計(jì)難以實(shí)施。但兩組均給予積極的治療方法而非安慰劑，患者不清楚另外一種研究藥物的名稱(chēng)和特點(diǎn)，而且評(píng)估療效時(shí)評(píng)定者不清楚患者服用的是哪一種研究藥物，因此對(duì)研究結(jié)果的影響可以降低到最小。另外，本研究采用意向性分析法和末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法處理研究數(shù)據(jù)，能減少偏倚帶來(lái)的影響，結(jié)果雖偏保守但更接近真實(shí)。本研究中觀察療效的時(shí)間僅為8周，治愈率相對(duì)較低，可能與研究時(shí)間相對(duì)較短有關(guān)。在以后的研究中，可以延長(zhǎng)觀察時(shí)間，研究艾司西酞普蘭對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后、住院時(shí)間、生活質(zhì)量等的影響。

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