韓玉亭，孫正凱，趙美榮，盧世明，高明殿

糖尿病是以慢性血葡萄糖水平增高為主要特征的代謝疾病群，久病可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織的慢性進(jìn)行性病變，乃至功能缺陷和衰竭。慢性并發(fā)癥是糖尿病的主要死因，據(jù)統(tǒng)計(jì)約75.67%的糖尿病患者死于慢性并發(fā)癥［1］。糖尿病周圍神經(jīng)病變 (diabetes mellitus peripheral neuopathy disease，DPN)是糖尿病最常見慢性并發(fā)癥之一，是糖尿病足發(fā)病的病理基礎(chǔ)，也是糖尿病致殘的主要原因。鑒于DPN的發(fā)病特點(diǎn)，本研究選取2型糖尿病下肢周圍神經(jīng)病變患者為研究對(duì)象，采用丹紅注射液聯(lián)合前列腺素E1的中西醫(yī)結(jié)合方案治療DPN，取得了良好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年3月—2010年3月我院住院的2型糖尿病患者60例，采用數(shù)字隨機(jī)法分為觀察組和對(duì)照組，每組各30例，觀察組給予丹紅注射液和前列腺素E1聯(lián)合治療，對(duì)照組單純給予前列腺素E1治療。

1.1.1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考1999年WHO亞洲及太平洋地區(qū)人群糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)糖尿病癥狀+任何時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)。 (2)空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/L(120mg/dl)。(3)0GTT試驗(yàn)中2h血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)。

1.1.2 DPN診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考1993年上海全國糖尿病慢性并發(fā)癥專題會(huì)議制定標(biāo)準(zhǔn):(1)糖尿病病史，(2)兩肢呈對(duì)稱性感覺障礙、麻木刺痛、燒灼痛、腿痙攣、痛溫覺減弱、觸覺異常、觸反射減退等，(3)運(yùn)動(dòng)障礙主要表現(xiàn)為手、足肌肉麻痹乏力，甚至骨骼肌萎縮，(4)神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度 (MNCV)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度 (SNCV)均顯著減慢。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合以上糖尿病及DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)，(2)年齡介于35～70歲，(3)接受糖尿病綜合療法，血糖控制在正常水平或接近正常水平，(4)能堅(jiān)持治療者。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)伴有嚴(yán)重肝、腎、心功能不全者，(2)有急性并發(fā)癥者，如嚴(yán)重感染、下肢皮膚破潰、酮癥酸中毒、高滲性昏迷等，(3)合并非糖尿病性神經(jīng)病變，如干燥綜合征神經(jīng)病變、慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病等，(4)合并糖尿病足1級(jí)以上或嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥 (如增殖性視網(wǎng)膜病變、足背動(dòng)脈搏動(dòng)消失等)，(5)排除其他原因如藥物、苯、鉛、汽油等有機(jī)溶劑、營養(yǎng)障礙等所致的周圍神經(jīng)病變，(6)過敏體質(zhì)或?qū)χ委熡盟?、?duì)照藥過敏者。

1.1.5 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)及處理 納入試驗(yàn)后未按規(guī)定用藥，無法判定療效或資料不全者給予剔除。因依從性差、出院失訪、不良事件等原因退出試驗(yàn)者為脫離，脫落后研究者盡可能與患者聯(lián)系并完成評(píng)估項(xiàng)目，對(duì)因不良反應(yīng)脫落者，則對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)治療和隨訪，記錄不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 治療方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 為獲得均衡一致的試驗(yàn)前基線和治療依從性，對(duì)所納入患者給予糖尿病健康教育、飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法及藥物等綜合療法，每周監(jiān)測FPG和餐后2h血糖，根據(jù)血糖情況調(diào)整治療方案，控制 FPG ＜7.0mmol/L，餐后血糖(PBG)＜8.0mmol/L，糖化血紅蛋白 (HbA1c)＜7.0%，并據(jù)患者具體情況選用藥物使血壓、血脂控制在正常范圍。血糖、血壓、血脂指標(biāo)穩(wěn)定2周后接受本試驗(yàn)治療?；颊呷缫咽褂弥委烡PN的藥物，則先停用2周后納入試驗(yàn)，整個(gè)試驗(yàn)階段不用其他治療DPN的藥物。在此基礎(chǔ)上分組進(jìn)行本研究方案的干預(yù)治療。

1.2.2 觀察組 給予丹紅注射液和前列腺素E1聯(lián)合治療4周。丹紅注射液 (倍通，山東濟(jì)南步長醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，10ml/支)40ml加入5%葡萄糖液或0.9%氯化鈉注射液250ml中靜脈滴注，1次/d;前列腺素E1(凱時(shí)，北京泰德制藥有限公司)10μg加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注，1次/d，療程為4周。

1.2.3 對(duì)照組 前列腺素E1(凱時(shí)，北京泰德制藥有限公司)10μg加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注，1次/d，療程為4周。

1.3 觀察指標(biāo)和方法

1.3.1 一般指標(biāo)和安全性指標(biāo) (1)一般指標(biāo):血壓、血糖、血脂、HbA1c。(2)安全指標(biāo):血常規(guī)、肝腎功能、心電圖以及用藥期間的不良反應(yīng)。(3)于第1次治療前1天和最后1次治療后1天對(duì)患者進(jìn)行一般指標(biāo)和血常規(guī)、肝腎功能和心電圖監(jiān)測，用藥期間隨時(shí)監(jiān)測不良反應(yīng)。

1.3.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度 (1)對(duì)所有患者進(jìn)行下肢周圍神經(jīng)感覺及運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度檢測。應(yīng)用上海海神醫(yī)療電子儀器廠生產(chǎn)的NDI-200肌電圖誘發(fā)電位儀，檢測時(shí)室溫控制在25～28℃，受檢者平臥清醒下電刺激兩側(cè)腓總神經(jīng)，記錄腓總神經(jīng)的感覺神經(jīng) (SCV)傳導(dǎo)速度、波幅和運(yùn)動(dòng)神經(jīng) (MCV)傳導(dǎo)速度、波幅。(2)分別于第次1治療前1天和最后1次治療后1天對(duì)患者檢查1次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般指標(biāo) 兩組患者均完成試驗(yàn)，脫失率和剔除率為0。治療前兩組患者在病例數(shù)、性別、年齡、糖尿病病程、神經(jīng)病變病程以及并發(fā)癥方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。治療前后兩組患者的血糖、血壓、血脂控制方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。兩組一般情況具有可比性。

2.2 神經(jīng)電生理指標(biāo)結(jié)果 腓總神經(jīng)電生理結(jié)果顯示，治療前兩組的MNCV和SNCV比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后兩組MNCV和SNCV較治療前均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。治療后組間比較顯示，觀察組的神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.3 安全性指標(biāo) 試驗(yàn)過程中觀察組和對(duì)照組各有2例患者出現(xiàn)血管刺激的不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后消失，繼續(xù)完成試驗(yàn)。兩組患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能均在正常范圍，差異無顯著性。

表1 兩組患者治療前后腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(±s)Table 1 Comparison of nerve conduction studies between two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(±s)Table 1 Comparison of nerve conduction studies between two groups before and after treatment

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

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3 討論

DPN常累及單側(cè)或雙側(cè)肢體的感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及自主神經(jīng)，尤以遠(yuǎn)端對(duì)稱性多神經(jīng)病變最為常見，且下肢癥狀較上肢為著，下肢周圍神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者足部潰瘍、感染及壞疽而截肢致殘的主要原因［2］。DPN多起病隱襲且發(fā)病率較高，文獻(xiàn)報(bào)道新診斷的2型糖尿病患者中的10%已存在DPN［3］，糖尿病病程超過10年，半數(shù)以上的患者會(huì)并發(fā)不同程度的周圍神經(jīng)病變［4］。DNP包括多神經(jīng)病變、單神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變等，臨床上常表現(xiàn)為肢端襪套樣感覺異常、肢體麻木、疼痛，后期甚至出現(xiàn)肌萎縮及癱瘓，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，也造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生的機(jī)制復(fù)雜，是多種因素共同作用的結(jié)果，越來越多的研究證明代謝異常和血管損害在DPN發(fā)病過程中起著重要作用［5］。糖尿病在中醫(yī)學(xué)屬于“消渴”，“痹證”范疇，DPN的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是瘀血阻滯、脈絡(luò)不通，氣血不能通過四肢末梢，肌肉筋脈失于濡養(yǎng)，脈絡(luò)受阻，不通則痛，以致出現(xiàn)麻木、疼痛［6］。

丹紅注射液由丹參和紅花組成，其中主要有效成分為丹參酮、丹參酚酸和紅花黃色素等［7-8］?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參可改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫功能和清除氧自由基等，具有活血化瘀、行氣止痛的作用。紅花可降低血黏度、抗血小板凝集和促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)等，具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)的功能。丹參和紅花二者共同作用可改善神經(jīng)細(xì)胞的缺血缺氧狀態(tài)，促進(jìn)病變神經(jīng)的恢復(fù)，提高神經(jīng)細(xì)胞血氧及營養(yǎng)供應(yīng)，進(jìn)而使受損的神經(jīng)得以修復(fù)。

目前對(duì)于DPN治療后臨床癥狀和體征改善尚無統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度 (nerve conduction studies，NCS)測定是目前公認(rèn)的檢測周圍神經(jīng)功能最客觀、敏感、可靠的方法，被認(rèn)為是診斷DPN的“金標(biāo)準(zhǔn)”［9］。本研究結(jié)果顯示，治療前后兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度均得到改善，組間比較顯示，丹紅注射液聯(lián)合前列腺素E1較單純使用前列腺素E1治療，NCS改善明顯，差異有顯著性。安全指標(biāo)顯示，兩組治療方案無明顯不良反應(yīng)和毒副作用。建立于基礎(chǔ)治療之上丹紅注射液聯(lián)合前列腺素E1治療2型糖尿病下肢周圍神經(jīng)病優(yōu)于單純應(yīng)用前列腺素E1治療，值得臨床推廣和應(yīng)用。

臨床治療DPN最終目標(biāo)是防止糖病足發(fā)生、阻止神經(jīng)損害進(jìn)展、提高患者的生活質(zhì)量，本研究納入的療效判定指標(biāo)是以臨床癥狀體征和實(shí)驗(yàn)室檢查為主的替代指標(biāo)，而非與臨床相關(guān)的長期隨訪結(jié)局即終點(diǎn)指標(biāo) (如糖尿病足發(fā)生率、截肢率、致殘率等)，且研究對(duì)象僅為60例2型糖尿病患者。在以后的研究中，將有待于繼續(xù)開展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并隨訪觀察與生存質(zhì)量相關(guān)的終點(diǎn)指標(biāo)，對(duì)丹紅注射液的作用機(jī)制做進(jìn)一步的深入研究。

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