尹 濤 張玉芳 周 琳 鐘連生

江蘇省徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，江蘇徐州 221002

秋水仙堿治療白塞病25例療效觀察

尹 濤 張玉芳 周 琳 鐘連生

江蘇省徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，江蘇徐州 221002

目的 探討口服秋水仙堿治療白塞病的療效及不良反應(yīng)。 方法 選擇已經(jīng)確診無重要臟器損害的白塞病患者25例，給予口服秋水仙堿0.5mg，每天2次，共8周，觀察該藥對白塞病患者口腔潰瘍、外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑、關(guān)節(jié)疼痛的療效，并評價其不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療結(jié)束時，口腔潰瘍、外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑及關(guān)節(jié)損害的治愈率分別為20.0%、87.5%、80.0%和85.7%；治療開始時，外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑及關(guān)節(jié)損害的平均數(shù)量分別為 （4.80±3.24）、（7.31±3.44）、（6.60±3.24）、（3.57±1.81）個，治療 8 周后分別為（3.84±3.54）、（1.41±0.50）、（2.42±1.10）、（1.89±0.71）個，外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑及關(guān)節(jié)損害的平均數(shù)量在治療8周后均顯著低于治療前（P＜0.01）。常見不良反應(yīng)包括惡心、腹痛及腹瀉等消化道癥狀，未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 秋水仙堿可以作為白塞病患者的一線治療藥物。

白塞病；秋水仙堿；療效

白塞病是一種病因未明，以口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼葡萄膜炎及結(jié)節(jié)性紅斑等皮損為特征的炎癥性疾病，該病目前沒有有效的根治藥物，治療的目的在于緩解癥狀和減少器官受損。秋水仙堿又名秋水仙素，是從百合科植物中提取的一種生物堿，在臨床上主要用于治療痛風(fēng)、家族性地中海熱及抗腫瘤等，近年來，該藥的治療范圍逐漸擴(kuò)大，被用于治療慢性活動性肝炎、肝硬化、Sweet綜合征等，取得良好療效。國外報道秋水仙堿可有效治療白塞病患者的關(guān)節(jié)癥狀、生殖器潰瘍和皮膚損害，但目前國內(nèi)未見秋水仙堿治療白塞病的大樣本臨床研究，因此臨床上用該藥治療白塞病的不多。筆者2007年7月～2012年5月單用秋水仙堿口服治療白塞病25例，取得較滿意的療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

符合白塞病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，年齡18歲以上，性別不限。向患者詳細(xì)交代病情及治療藥物情況，以增加治療依從性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

眼部受損患者；有大血管、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者；有嚴(yán)重心、肝、腎功能異常者；1個月內(nèi)曾系統(tǒng)使用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑者；妊娠及哺乳期婦女。

1.3 一般資料

共入選門診就診的白塞病患者25例，其中男12例，女13 例；年齡 18～61 歲，平均（31.6±9.5）歲；病程 2 個月～15 年，平均（2.8±3.5）年。25例均有口腔潰瘍，16例有生殖器潰瘍，7例有關(guān)節(jié)痛，10例有結(jié)節(jié)性紅斑。

1.4 方法

口服秋水仙堿0.5mg/次，每天2次，療程8周。

1.5 觀察項(xiàng)目

在進(jìn)行治療的同時觀察患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，主要觀察惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀。治療前及治療結(jié)束后化驗(yàn)血常規(guī)及生化，觀察粒細(xì)胞減少、紅細(xì)胞減少等骨髓抑制現(xiàn)象，血尿、蛋白尿、肌酐、尿素氮等腎功能指標(biāo)及轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等肝功能指標(biāo)。

1.6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照文獻(xiàn)[2]，采用兩種方法對療效進(jìn)行評價。①計(jì)算各臨床癥狀的治愈率（治療結(jié)束時，臨床癥狀完全消失）。②在患者治療前及治療結(jié)束時，計(jì)算患者口腔潰瘍、外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑及受累關(guān)節(jié)的數(shù)目，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，對正態(tài)分布的資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療結(jié)束時，口腔潰瘍、外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑及關(guān)節(jié)損害的治愈率分別為為 20.0%（5/25）、87.5%（14/16）、80.0%（8/10）和85.7%（6/7）；治療開始時，口腔潰瘍、外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑及關(guān)節(jié)損害的平均數(shù)量分別為 （4.80±3.24）、（7.31±3.44）、（6.60±3.24）、（3.57±1.81）個，治療 8 周后分別為（3.84±3.54）、（1.41±0.50）、（2.42±1.10）、（1.89±0.71）個，外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑和受累關(guān)節(jié)的平均數(shù)量在治療8周后顯著低于治療前（P ＜ 0.01）。 見表 1。

表1 治療前后皮膚黏膜損害及受累關(guān)節(jié)的平均數(shù)量（，個）

表1 治療前后皮膚黏膜損害及受累關(guān)節(jié)的平均數(shù)量（，個）

時間 口腔潰瘍 外陰潰瘍 結(jié)節(jié)性紅斑 受累關(guān)節(jié)0周8周Z值P值4.80±3.24 3.84±3.54-1.211 0.226 7.31±3.44 1.41±0.50-4.807 0 6.60±3.24 2.42±1.10-3.246 0.001 3.57±1.81 1.89±0.71-2.609 0.009

2.2 不良反應(yīng)

25例患者中，6例出現(xiàn)惡心、腹痛、腹瀉等消化道癥狀，均能忍受，不影響繼續(xù)治療，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）輕度升高1例，未達(dá)正常值2倍以上，未特殊處理，2周后復(fù)查恢復(fù)正常。

3 討論

白塞病的病因目前尚不清楚，有研究發(fā)現(xiàn)，微生物感染可能參與白塞病的發(fā)病。單純皰疹病毒、肝炎病毒、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、支原體等微生物可能是白塞病的致病因素。但迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)能明確引起白塞病的致病原[3-5]。白塞病以口腔、生殖器、眼、皮膚黏膜潰瘍及關(guān)節(jié)疼痛為主要癥狀，其中口腔潰瘍最常見，其次是皮膚損害、生殖器潰瘍及關(guān)節(jié)癥狀，皮膚損害中最常見的為結(jié)節(jié)性紅斑、毛囊炎及痤瘡樣皮損。大部分白塞病患者病情較輕，少數(shù)可有大血管、消化道及神經(jīng)系統(tǒng)受累，病情較重。本研究的25例輕癥白塞病患者中均有口腔潰瘍，16例有外生殖器潰瘍、10例有結(jié)節(jié)性紅斑樣皮膚損害、7例有關(guān)節(jié)癥狀。

多種藥物可用于治療白塞病[5]，但由于本病病因及發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，皮膚及全身內(nèi)臟器官均可受累，而且同一療法對不同部位損害的療效可能不一致，所以沒有統(tǒng)一的治療方案，需根據(jù)患者的具體情況用藥。對于病情較輕，沒有重要臟器損害的患者，國內(nèi)較常用的藥物包括四環(huán)素、雷公藤多苷、氨苯砜、秋水仙堿等，對于病情較重，有眼部癥狀、大血管、消化道及神經(jīng)系統(tǒng)受累者，應(yīng)及早使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，以盡快控制病情，防止發(fā)生失明、偏癱等不可逆損害。

秋水仙堿在臨床上主要用于治療痛風(fēng)、家族性地中海熱及抗腫瘤，近年來發(fā)現(xiàn)，該藥治療某些皮膚病具有良好的療效，如銀屑病、皰疹樣皮炎、硬皮病、膿皰性銀屑病等。國外也有研究表明[2]，秋水仙堿對白塞病的療效確切，可有效緩解白塞病患者的生殖器潰瘍、關(guān)節(jié)痛及結(jié)節(jié)性紅斑樣皮損，但對生殖器潰瘍療效不明顯，是目前輕癥患者的一線治療藥物之一。目前國內(nèi)尚無秋水仙堿治療白塞病的大樣本臨床研究，因此臨床上用該藥治療白塞病的不多。本研究結(jié)果表明，秋水仙堿對白塞病具有良好的療效，8周療程結(jié)束時，外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑及關(guān)節(jié)損害的治愈率分別高達(dá)87.5%、80.0%和85.7%，但對口腔潰瘍的療效相對較差，與國外相關(guān)研究結(jié)果一致。

秋水仙堿治療白塞病的作用機(jī)制，可能與該藥具有抗炎及免疫抑制作用有關(guān)，研究表明，秋水仙堿能降低中性粒細(xì)胞的運(yùn)動能力、黏附力和化學(xué)趨化性，低濃度即可抑制由TNF-β和IL-1誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附能力，阻止溶酶體脫顆粒及溶酶體酶釋放，還可通過干擾細(xì)胞間黏附分子、選擇素抑制T淋巴細(xì)胞活化及其與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎活性；該藥還可通過抑制免疫球蛋白分泌、IL-1產(chǎn)生、組胺釋放和HLA-DR表達(dá)以抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)。

秋水仙堿有較多不良反應(yīng)，超劑量攝入可引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用，國外有文獻(xiàn)報道0.4 mg/kg，35 h后引起死亡[7]。但秋水仙堿的不良反應(yīng)與劑量大小有明顯相關(guān)性，嚴(yán)重不良反應(yīng)一般由大劑量甚至超大劑量用藥導(dǎo)致，低劑量時一般耐受性良好，不良反應(yīng)少。最常見的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和便秘等，減量后癥狀可緩解，胃腸道反應(yīng)的出現(xiàn)多由于中樞抑制引起腸蠕動增加導(dǎo)致，長期用藥還可導(dǎo)致脂肪瀉及吸收不良。秋水仙堿長期用藥后可導(dǎo)致骨髓抑制，表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少、血小板減少或再生障礙性貧血等，但小劑量使用時發(fā)生骨髓毒性的可能性極小[8]。其他較少見的不良反應(yīng)包括肌病、蕁麻疹及誘發(fā)遲發(fā)性皮膚卟啉病等。本研究的25例患者在1mg/d的治療劑量下，不良反應(yīng)輕微，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅6例患者出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)，且均不影響繼續(xù)用藥。

綜上所述，筆者認(rèn)為，秋水仙堿治療白塞病患者的外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑及關(guān)節(jié)癥狀療效確切，不良反應(yīng)輕微，可以作為臨床治療該病患者的一線藥物。由于本研究病例數(shù)量僅25例，特別是有關(guān)節(jié)癥狀及結(jié)節(jié)性紅斑的病例數(shù)較少，因此尚需多中心、大樣本、隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步明確秋水仙堿治療白塞病的療效，其遠(yuǎn)期療效及長期用藥的不良反應(yīng)亦須進(jìn)一步的研究。

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Curative effect observation of Colchicine in the treatment of 25 cases of patientsw ith behcet disease

YIN Tao ZHANG Yufang ZHOU Lin ZHONG Liansheng
Department of Dermatology,the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Jiangsu Province,Xuzhou 221002,China

Objective To investigate the effect and adverse reactions of Colchicine in the treatment of behcet disease.Methods25 cases of patients confirmed with behcet disease without important organ damage were selected to take Colchicine 0.5 mg orally twice a day for eightweeks,and the curative effect of Colchicine on oral ulcer,vulva ulcer,erythema nodosum and arthralgia were observed,its adverse reactions were evaluated also.ResultsAt the end of the treatment,the cure rate of oral ulcer,vulva ulcer,erythema nodosum and arthralgia were 20.0%,87.5%,80.0%and 85.7%.At the beginning of treatment,the average amount of vulva ulcer,erythema nodosum and arthralgia were (4.80±3.24),(7.31±3.44),(6.60±3.24)and(3.57±1.81).8 weeks after treatment,they were(3.84±3.54),(1.41±0.50),(2.42±1.10)and(1.89±0.71)respectively.And they were significantly lower than before treatment(P＜0.01).The common adverse reactionswere gastrointestinal symptoms,such as nausea,abdominal pain and diarrhea,etc.There were no other serious adverse reactions.ConclusionColchicine can be used as a first-line regimen for behcet disease patients.

Behcet disease;Colchicine;Effect

R282.710.7

A

1673-7210（2012）12（a）-0083-02

2012-09-13 本文編輯：張瑜杰）