張國(guó)安， 夏 敏

(浙江理工大學(xué) 化學(xué)系，浙江 杭州 310018)

隨著手性化合物在醫(yī)藥和新材料等領(lǐng)域獨(dú)特作用的日益突顯，人們對(duì)具有優(yōu)異光學(xué)純度物質(zhì)的獲取越來(lái)越關(guān)注。盡管不對(duì)稱(chēng)合成是直接制備手性化合物的首選方法，但存在諸如催化劑昂貴且難以制備、手性選擇性有限、反應(yīng)局限性大、環(huán)境影響敏感、反應(yīng)成本高等問(wèn)題。通過(guò)對(duì)外消旋化合物進(jìn)行拆分從而獲得手性對(duì)映體的方法仍然具有十分重要的應(yīng)用價(jià)值。

對(duì)外消旋體進(jìn)行拆分的方法很多，例如結(jié)晶法[1]、化學(xué)法[2]、色譜法[3]、酶法[4]、包結(jié)法[5]、動(dòng)力學(xué)法[6]等等，各自適用于不同的底物與條件。對(duì)于環(huán)氧化合物的拆分，在催化劑作用下的水解動(dòng)力學(xué)拆分(HKR)被證實(shí)是最為簡(jiǎn)便有效的[7]。

在各種拆分催化劑中，Salen Co(Ⅲ)[8]和Salen Cr(Ⅲ)[9]分別是拆分2-位單取代和2-位雙取代末端環(huán)氧化合物最常用的催化劑。3-(1-萘氧基)-1,2-環(huán)氧丙烷[(R，S)-1]水解后得到的手性鄰二醇[R-(2)]以及未被水解而得以保留拆分的手性3-(1-萘氧基)-1,2-環(huán)氧丙烷都[(S)-1]是十分有用的光學(xué)活性化合物，可用于萘哌地爾[10]、普萘洛爾[11]等藥物的合成。因此，詳細(xì)研究1的HKR的反應(yīng)條件不僅可為上述藥物的制備提供豐富的手性對(duì)映體來(lái)源，也為拆分產(chǎn)物的進(jìn)一步應(yīng)用研究奠定必要的前期研究基礎(chǔ)。

本文以1-萘酚和環(huán)氧氯丙烷為原料，合成了(R，S)-1。以Salen Co(Ⅲ)(Chart 1)為催化劑，研究了(R，S)-1的HKR(Scheme 1)。以轉(zhuǎn)化率和ee值為指標(biāo),考察了催化劑用量、底物用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及溶劑等對(duì)(R，S)-1轉(zhuǎn)化率和(S)-1ee值的影響,建立了(R，S)-1的HKR的最佳條件，為拆分產(chǎn)物的進(jìn)一步應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

(R，R)-Salen Co(Ⅲ)

Chart1

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀；Brucker Avance Ⅱ 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet Avatar 735型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片法或液膜法)；Autopol Ⅳ型數(shù)顯旋光儀；Waters 600E-2487型高效液相色譜儀[C18反相填充柱，流動(dòng)相：V(甲醇) ∶V(水)=3 ∶1，流速：0.8 mL·min-1]。

(R，R)-Salen Co(Ⅲ)按文獻(xiàn)[12]方法合成；其余所用試劑均為分析純，使用前蒸餾或重結(jié)晶。

1．2 (R，S)-1的合成

1．3 (R，S)-1的HKR

2 結(jié)果與討論

2．1 定量分析方法的建立

在高效液相色譜儀上，依次對(duì)定量配置的不同濃度的水解產(chǎn)物(R)-2的色譜峰面積進(jìn)行積分，并將相應(yīng)的濃度轉(zhuǎn)換為反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，繪制轉(zhuǎn)化率-峰面積積分關(guān)系曲線即為標(biāo)準(zhǔn)工作曲線。各反應(yīng)條件中水解產(chǎn)物色譜峰面積積分與標(biāo)準(zhǔn)工作比對(duì)即可得到該條件下反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。

在微量旋光儀上測(cè)定各反應(yīng)條件下分離純化得到的(S)-1比旋光值，與標(biāo)準(zhǔn)品的比旋光值進(jìn)行比對(duì)即可得到該條件下拆分產(chǎn)物的光學(xué)純度(ee%)。

2．2 HKR最佳條件的建立

(1) 反應(yīng)時(shí)間

(R，S)-1 5 mmol， Salen Co(Ⅲ) 50 μmol, THF 1 mL，水45 μL，于25 ℃反應(yīng)，其余反應(yīng)條件同1．3，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)HKR的影響，結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，反應(yīng)時(shí)間對(duì)轉(zhuǎn)化率和ee值的影響趨勢(shì)十分相似。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為12 h左右，兩條曲線均出現(xiàn)“拐點(diǎn)”；12 h之后，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，轉(zhuǎn)化率和ee值呈小幅緩慢增加的狀態(tài)。兼顧反應(yīng)效率及上述兩指標(biāo)均達(dá)到較好的水平，確定反應(yīng)時(shí)間為40 h。

Time/h圖1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)HKR的影響*Figure 1 Effect of reaction time on HKR*(R，S)-1 5 mmol， Salen Co(Ⅲ) 50 μmol, THF 1 mL水45 μL，于25 ℃反應(yīng)，其余反應(yīng)條件同1．3

(2) 反應(yīng)溫度

反應(yīng)時(shí)間40 h,其余反應(yīng)條件同2.2(1),考察反應(yīng)溫度對(duì)HKR影響，結(jié)果見(jiàn)圖2。由圖2可見(jiàn)，隨著反應(yīng)溫度的升高，轉(zhuǎn)化率和ee值均呈下降趨勢(shì)，且ee值受溫度變化的影響更為顯著。25 ℃時(shí)，轉(zhuǎn)化率接近HKR的最高理論值(50%)，同時(shí)ee值也在98%以上。最佳溫度為25 ℃。

立體選擇性HKR的根本原因在于催化劑與兩種不同構(gòu)型底物作用時(shí)的過(guò)渡態(tài)活化能差別很大，催化劑的手性構(gòu)型決定著外消旋底物中某一種構(gòu)型與之匹配生成活化能低的過(guò)渡態(tài)從而發(fā)生水解反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)溫度升高，底物分子能量增加，相反構(gòu)型底物分子與催化劑間形成過(guò)渡態(tài)的活化能減小，因而相反構(gòu)型底物分子也發(fā)生部分水解反應(yīng)，使得拆分產(chǎn)物的光學(xué)純度降低。此外，由于Co(Ⅲ)最穩(wěn)定的配位形式是六配位而非五配位，反應(yīng)中使用的五配位配合物的穩(wěn)定性隨溫度升高而下降，脫除乙酰氧基配體后成為對(duì)水解反應(yīng)沒(méi)有催化活性的Salen Co(Ⅱ)配合物，致使反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率降低。

Temperature/℃圖2 反應(yīng)溫度對(duì)HKR的影響*Figure 2 Effect of reaction temperature on HKR*反應(yīng)時(shí)間40 h,其余反應(yīng)條件同圖1

(3) 水用量

于25 ℃反應(yīng)40 h,其余反應(yīng)條件同2.2(1),考察水用量對(duì)HKR的影響，結(jié)果見(jiàn)圖3。由圖3可見(jiàn)，水的用量對(duì)轉(zhuǎn)化率和ee值的影響大不相同。當(dāng)水用量達(dá)到0.5 eq之后，轉(zhuǎn)化率進(jìn)入“平臺(tái)化” 階段，水量的增加不再對(duì)轉(zhuǎn)化率產(chǎn)生影響；而此時(shí)卻是ee值變化的“分水嶺”，在水量不足0.5 eq時(shí)，隨著水量的增加，ee值呈快速上升趨勢(shì)，而水量超過(guò)0.5 eq后，ee值隨水量增加呈緩慢下降趨勢(shì)。最佳水用量為0.5 eq。

催化劑對(duì)底物構(gòu)型的高度立體選擇性作用來(lái)自于催化劑分子的剛性結(jié)構(gòu)，當(dāng)用水量增加后Salen配體中的亞胺鍵容易發(fā)生水解而產(chǎn)生環(huán)己二胺。盡管二胺也是很好的配體，依然能與金屬中心配位產(chǎn)生具有催化活性的Co(Ⅲ)配合物，因此水解反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率不受影響，但這樣形成的配合物的剛性顯著降低，其對(duì)底物構(gòu)型匹配的約束性減小，從而導(dǎo)致拆分產(chǎn)物的光學(xué)純度下降。

H2O2/eq圖3 水用量對(duì)HKR的影響*Figure 3 Effect of H2O amount on HKR*25 ℃反應(yīng)40 h,其余反應(yīng)條件同圖1

Salen Co(Ⅲ)/eq圖4 催化劑用量對(duì)HKR影響*Figure 4 Effect of catalyst amount on HKR*水0.5 eq, 25 ℃反應(yīng)40 h,其余反應(yīng)條件同圖1

(4) 催化劑用量

水0.5 eq,于25 ℃反應(yīng)40 h,其余反應(yīng)條件同2.2(1),考察催化劑用量對(duì)HKR的影響，結(jié)果見(jiàn)圖4。由圖4可見(jiàn)，催化劑用量對(duì)轉(zhuǎn)化率和ee值的影響十分一致。當(dāng)催化劑用量達(dá)到0.5%之后兩者均進(jìn)入“平臺(tái)化”階段。為了使兩者的變化受催化劑用量的影響較小，同時(shí)兼顧反應(yīng)成本，催化劑用量選用底物用量的0.75%為宜。

(5) 溶劑種類(lèi)

水0.5 eq, Salen Co(Ⅲ) 50 μmol，于25 ℃反應(yīng)40 h,其余反應(yīng)條件同2.2(1),考察溶劑對(duì)HKR的影響，結(jié)果見(jiàn)圖5。由圖5可見(jiàn)，當(dāng)反應(yīng)中使用一些常見(jiàn)的有機(jī)溶劑時(shí)，它們對(duì)轉(zhuǎn)化率與ee值的影響效果大體相似，使用具有良好轉(zhuǎn)化率的有機(jī)溶劑做反應(yīng)介質(zhì)時(shí)通常也可獲得良好光學(xué)純度的拆分產(chǎn)物。在篩選的溶劑中，強(qiáng)極性的DMF及DMSO中的HKR反應(yīng)在轉(zhuǎn)化率及ee值兩方面的表現(xiàn)均不理想。對(duì)于碳鏈長(zhǎng)度不同的醇類(lèi)，盡管轉(zhuǎn)化率及ee值同時(shí)隨醇的碳鏈長(zhǎng)度增加呈現(xiàn)先增大后減小的相似趨勢(shì)，但其原因目前尚不十分清楚。在各種反應(yīng)的“良性”溶劑中，本文選擇使用THF作為HKR的反應(yīng)介質(zhì)。

溶劑圖5 溶劑對(duì)HKR的影響*Figure 5 Effect of solvent on HKR*水0.5 eq, Salen Co(Ⅲ) 50 μmol,于25 ℃反應(yīng)40 h,其余反應(yīng)條件同圖1A：THF； B：丙酮； C: 乙腈； D :1,4-二氧六環(huán)；E: DMSO； F: DMF； G: 甲醇； H: 乙醇； I: 異丙醇; J: 正丁醇； K: 異戊醇； L: 正辛醇； M: 氯仿

綜上所述，HKR的最佳反應(yīng)條件為：(R，S)-1 10 mmol,w[Salen Co(Ⅲ)]=0．75%， THF 1 mL,水 0.5 eq, 于25 ℃水解40 h， (R，S)-1的轉(zhuǎn)化率為49.5%， (S)-1的ee為99.5%。

[1] Zaugg H E. A mechanical resolution of methadone base[J].J Am Chem Soc,1955,77:2910-2912.

[2] Fujima Y, Ikunaka M, Inoue T,etal. Synthesis of (S)-3-(N-methylamino)-1-(2-thienyl)-propan-1-ol:Revisiting Eli Lilly’s resolution-racemization-recycle synthesis of duloxetine for its robust processes[J].Org Proc Res & Develop,2006,10:905-913.

[3] 曾蘇，章立，沈向忠. 光學(xué)異構(gòu)體的氣相色譜拆分法[J].色譜,1994,12:259-262.

[4] Chen P R, Geng X H, Xu Q. Enzymatic kinetic resolution of racemic cyanohydrins via enantio-selective acylation[J].Tetrahedron 2010,66:624-630.

[5] Takeuchi M, Yoda S, Imada T,etal. Chiral sugar recognition by a dibronic-acid-appended binaphthyl derivative through rigidification effect[J].Tetrahedron，1997,53:8335-8348.

[6] Caddick S, Jenkins K, Treweeke N,etal. Rationalising diastereoselection in the dynamic kinetic resolution ofα-haloacyl imidazolidinones[J].Tetrahedron Lett,1998,39:2203-2206.

[7] Tokunage M, Larrow J F， Jacobsen E N. Asymmetric catalysis with water:Efficient kinetic resolution of terminal epoxides by means of catalytic hydrolysis[J].Science，1997,277:936-938.

[8] Furrow M E, Schaus S E, Jacobsen E N. Practical access to highly enantioenriched C-3 building blocks via hydrolytic kinetic resolution[J].J Org Chem,1998,63:6776-6777.

[9] Lebel H, Jacobsen E N. Chromium catalyzed kinetic resolution of 2,2-disubstituted epoxides[J].Tetrahedron Lett,1999,40:303-7306.

[10] Bose D S, Narsimha R A V, Chavhan S W. Hydrolytic kinetic resolution ofα-naphthyl glycidyl ether:A practical access to highly enantioselectiveβ-adrenergic blocking agents[J].Synthesis,2005,14:2345-2348.

[11] Sayyed I A, Thakur V V, Nikalje M D,etal. Asymmetric synthesis of aryloxypropanolamines via OsO4catalyzed asymmetric dihydroxylation[J].Tetrahedron,2005,61:2831-2838.

[12] Schaus S E, Larrow J F, Jacobsen E N. Highly selective hydrolytic kinetic resolution of terminal epoxides catalyzed by chiral(salen)Co(Ⅲ) complexes:Practical synthesis of enantioenriched terminal epoxides and 1,2-diols[J].J Am Chem Soc,2002,124:1307-1315.