張 瑜，何 樂，方 潔#，程齊儉，楊婉花

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院藥劑科，福州350003；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸科，上海200025）

1例泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的治療策略探討

張 瑜1＊，何 樂2，方 潔2#，程齊儉3，楊婉花2

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院藥劑科，福州350003；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸科，上海200025）

目的：探討對泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的抗感染治療策略。方法：通過對1例泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的抗感染治療分析，從藥物選擇、給藥劑量、給藥途徑、不良反應(yīng)監(jiān)測等方面總結(jié)如何選擇安全、有效的抗菌藥物治療方案。結(jié)果與結(jié)論：對于泛耐藥鮑曼不動桿菌，可采用聯(lián)合用藥、加大給藥劑量、延長給藥時間和療程等方法加強(qiáng)抗感染治療，可取得較好療效。

泛耐藥鮑曼不動桿菌；抗感染治療；替加環(huán)素

鮑曼不動桿菌已成為我國院內(nèi)感染的主要致病菌之一，其在自然環(huán)境、醫(yī)院環(huán)境的廣泛存在及在住院患者的多部位定植。鮑曼不動桿菌院內(nèi)感染最常見的部位是肺部[1，2]，是醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）尤其是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）的重要致病菌。根據(jù)2010年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，鮑曼不動桿菌占臨床分離革蘭陰性菌的16.11%，僅次于大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌。2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與往年相比，呈上升趨勢，藥敏結(jié)果顯示多重耐藥及泛耐藥鮑曼不動桿菌耐藥率分別達(dá)55.0%、21.4%[3]。本文通過對1例泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的抗感染治療，探討對泛耐藥鮑曼不動桿菌安全、有效的抗菌藥物治療方案。

1 基本情況

患者，男性，56歲，2012年2月下旬以“反復(fù)咳痰8年，加重5 d伴右側(cè)肢體無力1 d”為主訴在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院就診。

既往病史：患者40年前因肺結(jié)核行部分右肺切除，20年前因支氣管擴(kuò)張咯血行右肺全切術(shù)；左肺支氣管擴(kuò)張伴反復(fù)痰血史8年；有高血壓史5年，平素不規(guī)則服用氯沙坦50 mg，qd，血壓控制不詳；有長期反復(fù)應(yīng)用抗菌藥物治療史，近3個月以來曾靜脈應(yīng)用過頭孢曲松、莫西沙星、頭孢替胺、依替米星、左氧氟沙星等抗感染治療。否認(rèn)食物藥物過敏史。

2 診療經(jīng)過

2.1 現(xiàn)病史

患者因右側(cè)肢體乏力1 d入急診科，查頭顱CT示右側(cè)側(cè)腦室前角腦梗塞。予紅花、茴拉西坦、甘露醇、甘油果糖等治療。患者同時有咳嗽、痰不易咳出，肺科急診予頭孢哌酮、依替米星抗感染以及氨溴索化痰治療。第3天02：00，患者解大便后出現(xiàn)氣喘、呼之不應(yīng)、面色蒼白、氧飽和度下降，查血?dú)夥治鍪炯毙院粑ソ撸á蛐停?，給予經(jīng)口氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣。第3天06：30患者血壓下降，給予多巴胺靜脈泵入維持血壓。第4天患者為進(jìn)一步治療，轉(zhuǎn)入呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房（RICU）病房。

2.2 輔助檢查

外院CT示右肺缺如，左上肺支氣管擴(kuò)張、肺大泡，胸膜肥厚。急診頭顱CT/MR示右側(cè)側(cè)腦室前角腦梗塞。氣管插管前血?dú)夥治鍪?pH 7.01，氧分壓（PaO2）8 kPa，二氧化碳分壓（PaCO2）20 kPa。血常規(guī)白細(xì)胞（WBC）13×109·L－1，中性粒細(xì)胞百分率（N%）82%。生化：白蛋白23 g·L－1，D-二聚體3.8 mg·L－1。心電圖示：竇速，T波變化，V1、V2呈QS型。

2.3 入院診斷

①呼吸衰竭（急性失代償，Ⅱ型）；②支氣管擴(kuò)張伴感染（左肺）；③腦梗塞；④右肺切除術(shù)后。

2.4 治療經(jīng)過

患者入院后進(jìn)一步完善各項相關(guān)檢查，并予以頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星抗感染、氨溴索化痰、二羥丙茶堿平喘、還原型谷胱甘肽保護(hù)肝功能、吡拉西坦改善腦細(xì)胞代謝以及多巴胺維持血壓、咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜、營養(yǎng)支持、補(bǔ)液、維持電解質(zhì)平衡、活血化瘀等治療。第7天患者入院后體溫、血象未有下降，經(jīng)氣管插管獲得的氣道分泌物直接涂片找到酵母樣菌及絲狀真菌，2次G試驗(yàn)強(qiáng)陽性，考慮侵襲性真菌感染可能，予以加用氟康唑抗真菌治療。患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行性升高，予以加強(qiáng)保肝治療。第8天患者出現(xiàn)高熱，第9天予以頭孢哌酮/舒巴坦加量，后患者體溫、血象逐漸下降，肝臟轉(zhuǎn)氨酶也逐漸下降，恢復(fù)中。第14天患者再次出現(xiàn)低熱，G試驗(yàn)仍陽性，痰涂片找到絲狀真菌生長，復(fù)查胸片提示肺部存在支氣管擴(kuò)張、肺大泡，考慮可能存在合并曲霉感染。將氟康唑改為伏立康唑治療，擴(kuò)大抗菌譜加強(qiáng)對曲霉的覆蓋，并予完善檢查排除非感染性疾病。第18天患者體溫高峰逐漸下降至37.6℃，血象也逐漸下降，肝功能恢復(fù)正常。第20天下午突發(fā)咯血，血氧飽和度下降，血壓下降，予以氣管切開、吸痰、呼吸機(jī)機(jī)械通氣，多巴胺維持血壓，垂體后葉素、普魯卡因等聯(lián)合止血治療后，患者動脈血?dú)夂棉D(zhuǎn)。第21天患者出現(xiàn)高熱，予以停用頭孢哌酮/舒巴坦及左氧氟沙星，換用亞胺培南/西司他丁治療，并送檢痰、血培養(yǎng)。第23天痰培養(yǎng)結(jié)果示鮑曼不動桿菌（對頭孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類全部耐藥）。第27天患者仍發(fā)熱38.5℃，予以停用亞胺培南/西司他丁，換用美羅培南加量，并靜脈泵入延長給藥時間加強(qiáng)抗感染治療，同時臨床藥師建議聯(lián)合替加環(huán)素治療。患者肝功能再次出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，予以加用甘草酸二銨保肝治療。第33天患者體溫逐漸下降至正常，并趨于平穩(wěn)，肝功能恢復(fù)正常。第35天患者出現(xiàn)膽紅素升高，且出現(xiàn)水樣便，量約950 mL，臨床藥師考慮可能為藥物性肝損傷可能，同時由于患者長期應(yīng)用抗菌藥物，需警惕艱難梭菌引起二重感染。予以大便標(biāo)本送檢排除艱難梭菌感染可能，同時予以停用伏立康唑，并加用酪酸梭菌活菌片、聯(lián)苯雙酯、苦黃注射液等保肝治療。至第37天患者替加環(huán)素已應(yīng)用10 d，患者家屬由于經(jīng)濟(jì)原因，停用替加環(huán)素治療。停藥后次日患者出現(xiàn)體溫升高，第38天予以米諾環(huán)素口服序貫治療，大便培養(yǎng)回報示正常菌群生長，且患者大便量已恢復(fù)正常。至第42天患者體溫正常已數(shù)日，痰量持續(xù)減少，肝臟總膽紅素、直接膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）逐漸下降并基本恢復(fù)正常，癥狀好轉(zhuǎn)，垂體后葉素逐漸減量維持治療中。

患者住院期間藥物使用及體溫情況見表1和圖1。

表1 主要藥物使用情況Tab 1 Application of major drugs

圖1 患者體溫變化情況Fig 1 Changesof body temperatureof thepatient

3 用藥分析

3.1 判斷患者培養(yǎng)出的鮑曼不動桿菌是否為致病菌

根據(jù)《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[4]，根據(jù)其對下列5類抗菌藥物耐藥情況分為多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDRAB）、廣泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）以及全耐藥鮑曼不動桿菌（PDRAB）：抗假單胞菌頭孢菌素、抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素、含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑（包括哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦）、氟喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素。MDRAB是指對其中至少3類抗菌藥物耐藥的菌株；XDRAB是指僅對1～2種潛在有抗不動桿菌活性的藥物（主要指替加環(huán)素和/或多黏菌素）敏感的菌株；PDRAB則指對目前所能獲得的潛在有抗不動桿菌活性的抗菌藥物（包括多黏菌素、替加環(huán)素）均耐藥的菌株?；颊叨啻翁蹬囵B(yǎng)均提示鮑曼不動桿菌感染，且對以上5種藥物均耐藥，因此，考慮該患者培養(yǎng)出的鮑曼不動桿菌應(yīng)為泛耐藥鮑曼不動桿菌。鮑曼不動桿菌感染危險因素包括：長時間住院、入住監(jiān)護(hù)室、接受機(jī)械通氣、侵入性操作、抗菌藥物暴露以及嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等。

在入住ICU第19天時，患者仍有發(fā)熱、痰多、精神萎靡，血中性粒細(xì)胞百分比仍高，且患者存在鮑曼不動桿菌感染的多項危險因素，如接受機(jī)械通氣、深靜脈置管、導(dǎo)尿管、胃管置入，長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物，有嚴(yán)重的支氣管擴(kuò)張及右肺全切術(shù)后等基礎(chǔ)病史。因此，綜合患者臨床癥狀、危險因素、微生物結(jié)果及藥物治療結(jié)果，考慮鮑曼不動桿菌為感染的病原菌而非定植菌。

3.2 對于泛耐藥鮑曼不動桿菌抗菌藥物治療的選擇

鮑曼不動桿菌的治療原則：應(yīng)綜合考慮感染病原菌的敏感性、感染部位及嚴(yán)重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點(diǎn)。主要原則有：①根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物；②聯(lián)合用藥，特別是對于XDRAB或PDRAB感染常需聯(lián)合用藥；③通常需用較大劑量；④療程常需較長；⑤根據(jù)不同感染部位選擇組織濃度高的藥物，并根據(jù)PK/PD理論制訂合適的給藥方案；⑥對肝、腎功能異常者和老年人，抗菌藥物的劑量應(yīng)根據(jù)血清肌酐清除率及肝功能情況作適當(dāng)調(diào)整；⑦混合感染比例高，常需結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌；⑧常需結(jié)合臨床給予支持治療和良好的護(hù)理[4]。

因此，對于本患者可選擇的方案有：①聯(lián)合大劑量舒巴坦制劑。因β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動桿菌屬細(xì)菌具抗菌作用，故含舒巴坦的復(fù)合制劑對不動桿菌具良好的抗菌活性。對于一般感染，舒巴坦的常用劑量不超過4.0 g·d－1；對MDRAB、XDRAB、PDRAB感染，國外推薦可增加至6.0 g·d－1，甚至8.0 g·d－1，分3～4次給藥。本患者目前腎功能正常，可考慮聯(lián)合較大劑量頭孢哌酮/舒巴坦治療，但本患者之前長時間應(yīng)用過此藥，暫不考慮選擇。②聯(lián)合米諾環(huán)素或多西環(huán)素。根據(jù)我國CHINET監(jiān)測數(shù)據(jù)，米諾環(huán)素對鮑曼不動桿菌的抗菌活性僅次于頭孢哌酮/舒巴坦。③加大碳青霉烯類藥物的劑量或延長其靜脈給藥時間。根據(jù)近年來的PK/PD研究，對于一些敏感性下降的菌株最小抑菌濃度（MIC）4～16 mg·L－1，通過增加給藥次數(shù)、加大給藥劑量、延長碳青霉烯類抗生素的靜脈滴注時間如每次靜脈滴注時間延長至2～3 h，可使血藥濃度高于MIC的時間（T＞MIC）延長，對部分感染病例有效。故本患者將亞胺培南/西司他丁改為美羅培南并加大劑量，以減少由于亞胺培南/西司他丁加大劑量可能導(dǎo)致中樞不良反應(yīng)的風(fēng)險；同時將美羅培南采用靜脈泵入維持，延長其給藥時間，從而加強(qiáng)抗菌作用。④聯(lián)合替加環(huán)素。替加環(huán)素對MDRAB、XDRAB有一定抗菌活性，早期研究發(fā)現(xiàn)其對全球分離的碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌的MIC90為2 mg·L－1，可聯(lián)合用于耐藥鮑曼不動桿菌的治療。

本患者分離的鮑曼不動桿菌可能為泛耐藥菌，可能僅對替加環(huán)素或多粘菌素敏感。替加環(huán)素目前在國內(nèi)剛剛上市，臨床應(yīng)用較少，可能耐藥率相對較低。且患者胃腸功能差，口服米諾環(huán)素可能會因吸收不佳而影響治療效果。同時，替加環(huán)素尚可覆蓋HAP、VAP患者常見的病原菌耐甲氧西林金黃色萄葡球菌（MRSA），且已經(jīng)可以在藥店憑處方購買，故予以替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南協(xié)同治療鮑曼不動桿菌。

3.3 患者3次出現(xiàn)肝功能不全的可能原因分析

患者在治療過程中共出現(xiàn)3次肝功能損害。第1次為第4天患者入RICU前突然暈厥，血壓、血氧飽和度下降；第2次為第20天患者出現(xiàn)大咯血，血氧飽和度下降，血壓下降。前2次肝功能受損以天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高為主，且2次均在有明顯的缺氧事件之后緩慢升高。第3次為第34天患者在無血壓及血氧明顯下降的情況下，出現(xiàn)了以γ-GT、總膽紅素、直接膽紅素升高為主。

肝功能不全原因分析如下：

①肝臟基礎(chǔ)疾病：患者乙肝、丙肝陰性，腹部B超未見明顯肝膽系統(tǒng)異常，考慮患者未有明顯肝臟基礎(chǔ)疾病。但患者經(jīng)過積極的營養(yǎng)支持、補(bǔ)充人白蛋白后，前白蛋白及白蛋白一直未有改善，需考慮患者肝臟基礎(chǔ)功能較差。

②與應(yīng)激相關(guān)（缺血、缺氧）：患者第1、2次肝功能損害時，在繼續(xù)應(yīng)用氟康唑、伏立康唑等藥物不變的情況下，經(jīng)保肝治療后肝功能各項指標(biāo)無進(jìn)行性惡化并逐漸恢復(fù)正常。在痰堵及咯血血塊阻塞等情況下，患者出現(xiàn)血壓、血氧飽和度下降的情況，造成肝臟缺血、缺氧，使患者在肝臟基礎(chǔ)功能差的情況下加重肝功能損害，從而導(dǎo)致肝臟AST、ALT升高。且兩者有時間相關(guān)性，因此考慮第1、2次肝功能損害與應(yīng)激相關(guān)的可能性大。

③與藥物相關(guān)：第3次肝功能損害的指標(biāo)以膽紅素升高為主，患者出現(xiàn)鞏膜黃染，考慮膽汁淤積性肝功能損害為主，與前2次肝功能損害表現(xiàn)形式不同。在患者應(yīng)用的藥物中，伏立康唑及替加環(huán)素均有引起膽汁淤積性肝損害的報道?；颊邞?yīng)用伏立康唑報告的不良反應(yīng)中常見的肝膽系統(tǒng)的不良反應(yīng)有黃疸、膽汁淤積性黃疸[5]。替加環(huán)素常見的不良反應(yīng)亦有膽紅素血癥、血尿素氮（BUN）升高[6]?；颊咄Ｓ梅⒖颠蚺c替加環(huán)素后，患者膽紅素逐漸下降并恢復(fù)正常。因此，這2個藥物可能與本次肝功能損害相關(guān)性大。但考慮患者應(yīng)用伏立康唑的時間長，且在加用替加環(huán)素前并未出現(xiàn)膽紅素升高的不良反應(yīng)，故需考慮替加環(huán)素時間相關(guān)性更強(qiáng)。

4 小結(jié)

對于基礎(chǔ)疾病多、既往反復(fù)應(yīng)用抗菌藥物，病情危重、機(jī)械通氣、深靜脈置管、留置導(dǎo)尿管、入住ICU時間長等存在多種危險因素的患者，當(dāng)臨床分離出鮑曼不動桿菌時，首先需判斷是否為定植菌或致病菌。對于鮑曼不動桿菌感染的患者，尤其是MDRAB、XDRAB甚至PDRAB感染時，可采取加大給藥劑量、延長給藥時間、聯(lián)合抗感染等方法加強(qiáng)抗感染治療。本患者應(yīng)用替加環(huán)素聯(lián)合大劑量美羅培南及延長美羅培南的給藥時間的藥物治療方案，取得了良好的治療效果。替加環(huán)素可作為治療泛耐藥及全耐藥鮑曼不動桿菌聯(lián)合用藥的一種新的選擇。但由于替加環(huán)素剛在中國上市不久，曾有報道我國鮑曼不動桿菌對其耐藥率為22%[7]，因此，尚需進(jìn)一步評估其治療有效性。同時還應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測其可能發(fā)生的不良反應(yīng)，如肝功能損害、胃腸道不良反應(yīng)、二重感染等。

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Exploration of Therapeutic Strategy for a Case of Pan-resistant Acinetobacter Baumannii Infection

ZHANG Yu
（Dept.of Pharmacy，The Second Affiliated Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350003，China）
HE Le，F(xiàn)ANG Jie，YANG Wan-hua
（Dept.of Pharmacy，The Affiliated Ruijin Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China）
CHENG Qi-jian
（Dept.of Respiratory Medicine，The Affiliated Ruijin Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China）

OBJECTIVE：To probe into the therapeutic strategy for Pan-resistant Acinetobacter baumannii infection.METHODS：Through analyzing anti-infective therapy for a case of pan-resistant A.baumannii infection，the ways to select safe and effective antibiotic therapeutic scheme were summarized in respect of drug selection，drug dosage，route of administration，adverse drug reaction，and so on.RESULTS&CONCLUSION：It may be a good therapeutic strategy for pan-resistant A.baumannii infection by adopting drug combination，increasing the drug dosage，prolonging the administrationg time and course of treatment.

Pan-resistant Acinetobacter baumannii；Anti-infective therapy；Tigecycline

R978.1；R969.3

B

1001-0408（2012）30-2792-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.30.04

2012-04-03

2012-05-24）

＊副教授，博士。研究方向：藥物化學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的教學(xué)與研究。電話：021-67791216。E-mail：yafala@yahoo.com.cn