于佳嵐(綜述)，姜東炬(審校)

(大連市解放軍第210醫(yī)院干部一科，遼寧大連116000)

早在18世紀(jì)，人們就已經(jīng)意識(shí)到血壓不是恒定的，而是在一定范圍內(nèi)波動(dòng)的。20世紀(jì)80年代隨著動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)在臨床中的廣泛使用，人們對(duì)血壓的研究不斷深入，逐漸形成血壓變異性(blood pressure variability，BPV)的概念。越來(lái)越多的研究表明，BPV分析可用于評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)的活動(dòng)性、均衡性及其相關(guān)的病理狀態(tài)。對(duì)于預(yù)防高血壓靶器官損害進(jìn)行24 h BPV分析就具有重要的臨床意義。在第59屆亞特蘭大美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)公布的盎格魯斯堪的納維亞心臟終點(diǎn)研究(Anglo Scandinavian cardiac outcome trial，ASCOT)血壓變異的研究結(jié)果顯示，BPV是獨(dú)立于血壓平均值之外的腦卒中和冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。在2010年的歐洲高血壓學(xué)會(huì)年會(huì)上各國(guó)專(zhuān)家提出BPV將成為高血壓治療的下一個(gè)重要目標(biāo)［1］。因此，BPV的研究已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。

1 BPV概念及研究方法

BPV是指一定時(shí)間內(nèi)血壓波動(dòng)的程度，是體內(nèi)神經(jīng)、內(nèi)分泌動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)綜合平衡的結(jié)果。通常用特定時(shí)間段測(cè)量的血壓讀數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差/平均值)或獨(dú)立于均值的變異系數(shù)、兩個(gè)相鄰血壓讀數(shù)絕對(duì)差的平均值、精密度等來(lái)表示。它的分類(lèi)尚未完全統(tǒng)一，根據(jù)變異時(shí)間長(zhǎng)短分為為短時(shí)BPV，即數(shù)分鐘(同次隨診血壓變異)至數(shù)小時(shí)(24 h ABPM的血壓變異);長(zhǎng)時(shí)BPV，即數(shù)日間變異(家庭自測(cè)血壓變異)和數(shù)周間變異(隨診間血壓變異)。另外，BPV時(shí)間分類(lèi)還涉及月間變異和季節(jié)間變異及年間變異［2］;根據(jù)血壓變異發(fā)生的原因，又可分為生理變異、病理變異和使用藥物所導(dǎo)致的變異［3］。

研究BPV分時(shí)域法、頻域法。時(shí)域指標(biāo)反映變異的幅度，時(shí)域指標(biāo)可以通過(guò)ABPM監(jiān)測(cè)來(lái)獲取，通常以24 h單位時(shí)間(如0.5 h)血壓(共48個(gè)血壓值)平均值的標(biāo)準(zhǔn)差作為24 h長(zhǎng)時(shí)變異指標(biāo);以單位時(shí)間(如0.5 h)內(nèi)的血壓的標(biāo)準(zhǔn)差的均值作為短時(shí)變異指標(biāo)［4］。動(dòng)脈內(nèi)血壓監(jiān)測(cè)己經(jīng)表明在24 h期間血壓值能變化50～60 mm Hg［5］。頻域指標(biāo)反映變異的速度，用頻譜分析估計(jì)血壓變異信號(hào)的功率譜。頻域指標(biāo)需使用脈搏血壓監(jiān)測(cè)儀或者有創(chuàng)性檢測(cè)。

2 生理機(jī)制及影響因素

在生理情況下，血壓隨著內(nèi)外環(huán)境的變化而不斷波動(dòng)，BPV也平衡在一個(gè)正常而規(guī)律的范圍內(nèi)［6］，以保持器官有足夠血流量，對(duì)適應(yīng)機(jī)體活動(dòng)和保護(hù)心血管結(jié)構(gòu)與功能是有益的。

BPV的產(chǎn)生機(jī)制目前尚未闡明，研究提示［7］，BPV是外界刺激因素與心血管調(diào)節(jié)機(jī)制相互作用的結(jié)果。外界因素包括各種環(huán)境刺激、精神、行為因素(興奮、恐懼、焦慮)、睡眠、呼吸作用、進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)等。這些外部因素經(jīng)體內(nèi)感受器感受后傳輸?shù)街袠猩窠?jīng)系統(tǒng)，整合后借助神經(jīng)和體液等因素，導(dǎo)致體內(nèi)胰島素、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素、一氧化氮等波動(dòng)，自主神經(jīng)興奮性改變，出現(xiàn)血壓波動(dòng)。同時(shí)，正常人體壓力反射防止血壓波動(dòng)范圍過(guò)大，壓力反射起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦干區(qū)孤束核，感知方式為頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓壓力感受器傳入沖動(dòng)頻率的變化。當(dāng)外界因素變化后導(dǎo)致動(dòng)脈血壓下降，壓力感受器所受刺激減小，傳入沖動(dòng)頻率減少，對(duì)心迷走中樞興奮作用和心血管交感中樞的抑制作用都減弱，使動(dòng)脈血壓上升，反之血壓下降。壓力反射生理意義在于緩沖血壓的急劇波動(dòng)。短時(shí)變異主要受壓力反射調(diào)節(jié)。長(zhǎng)時(shí)變異受自主神經(jīng)對(duì)心血管中樞的影響，交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力平衡是維持正常BPV的主要條件［8］。

健康正常人相對(duì)于安靜休息松弛狀態(tài)時(shí)，走路、講話(huà)或工作時(shí)收縮壓升高10～20 mm Hg，舒張壓升高5～15 mm Hg。正常血壓呈現(xiàn)晝高夜低的變化規(guī)律，夜間血壓在正常情況下比白天下降15～20 mm Hg，即夜間血壓較日間下降10%～20%，稱(chēng)之為杓型(dippers)血壓。血壓還會(huì)在較長(zhǎng)時(shí)間里發(fā)生明顯變化。比如，通常夏天天氣炎熱，因血管擴(kuò)張、脫水等原因，血壓會(huì)比較低;而在寒冷的冬天，則因動(dòng)脈血管收縮等原因，血壓會(huì)有所升高。通常血壓變化不會(huì)太大，屬生理性變異［3］。

3 病理基礎(chǔ)

相對(duì)于正常生理血壓變異，病理BPV可以增大，也可表現(xiàn)在正常生理變異下降甚至消失［3］。主要是動(dòng)脈壓力反射敏感性減退、自主神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)功能失調(diào)的綜合作用結(jié)果。表現(xiàn)為晝夜血壓規(guī)律改變(非杓型、反杓型、超杓型)、晨峰血壓升高及陣發(fā)性高血壓等。其機(jī)制包含以下幾個(gè)方面。

3.1 壓力反射敏感性減弱 隨著年齡增長(zhǎng)，壓力發(fā)射敏感性減弱，短時(shí)變異增大。高血壓時(shí)，血壓穩(wěn)定在較高水平，感受器或壓力反射中樞水平的“重調(diào)”作用，使壓力反射曲線(xiàn)向右上移位導(dǎo)致壓力反射功能受損［9］，即使相同的外界刺激，血壓升高的程度與速度間的差異也較明顯，導(dǎo)致BPV增高。自主神經(jīng)功能活動(dòng)異常:交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)共同調(diào)節(jié)血壓波動(dòng)，當(dāng)交感神經(jīng)活動(dòng)性增高，BPV增大。

3.2 神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)異常及血管內(nèi)皮功能受損 正常人白天血漿兒茶酚胺(去甲腎上腺素和腎上腺素水平、腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平均高于夜間血漿水平，且白天交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高。如神經(jīng)-體液分泌異常，出現(xiàn)晝夜血壓變化規(guī)律異常，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮依賴(lài)性舒張作用減弱，抑制一氧化氮的產(chǎn)生，從而不能有效拮抗內(nèi)皮素的縮血管和促平滑肌增殖的效應(yīng)，使血管收縮、管腔狹窄，血管順應(yīng)性降低。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活后引起周?chē)茏枇ρ杆偕?，出現(xiàn)短時(shí)血壓變異增高，即可出現(xiàn)晨峰高血壓及陣發(fā)性高血壓，導(dǎo)致BPV 增大［10］。

3.3 鹽敏感性 正常人生理情況下，鈉的排泄在白天增多，夜間睡眠時(shí)減少，人類(lèi)的血壓對(duì)于鹽攝入量急劇改變或利尿劑有很大改變的反應(yīng)稱(chēng)為鹽敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，鹽敏感個(gè)體存在鈉離子的轉(zhuǎn)運(yùn)異常，腎排鈉障礙，鹽敏感患者的腎小球?yàn)V過(guò)率降低，而腎小管對(duì)鈉的重吸收增加，當(dāng)腎臟不能及時(shí)、有效地排泄過(guò)多攝入的鈉鹽時(shí)，血管內(nèi)血液的容量會(huì)上升，即便是小幅度的上升，也會(huì)帶來(lái)血壓的變化。白天鈉潴留使血壓升高，夜間為維持鈉平衡刺激尿鈉排泄［11］。且血壓一直以來(lái)被認(rèn)為是夜間尿鈉排泄的決定性因素［12］。所以，夜間血壓升高，晝夜血壓比值減小，杓型血壓消失。而且，研究顯示［13］在慢性鹽負(fù)荷及補(bǔ)鉀干預(yù)試驗(yàn)人群研究中觀察到，鹽敏感者短時(shí)BPV指標(biāo)(標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù))大于鹽不敏感者。

4 BPV與靶器官損害

Parati等［14］報(bào)道，在血壓水平相同的幾組高血壓患者中，BPV高者靶器官損傷嚴(yán)重。在高血壓患者中，血壓變異與靶器官損害(target organ damage，TOD)程度和心血管病死率呈正相關(guān)。不論血壓水平如何，24 h血壓變異的大小顯著而獨(dú)立地與TOD有關(guān)，BPV 越大，TOD 越顯著［15］。Miao 等［16］用去竇弓神經(jīng)的Wistar大鼠建立BPV高而血壓正常的動(dòng)物模型，并與原發(fā)性高血壓大鼠相比較，高的BPV與高血壓相比較，能夠?qū)е赂鼑?yán)重的腎臟損害、大血管重構(gòu)和左心室肥厚。研究證實(shí)，BPV增大與高血壓靶器官損害發(fā)生率及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)，尤其是清晨和夜間BPV大可顯著增加TOD和心腦血管事件發(fā)生［17］。

我國(guó)學(xué)者蘇定馮等［18］根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究提出了BPV致TOD的可能機(jī)制為以下幾個(gè)方面:①BPV增高的直接損傷作用表現(xiàn)為組織灌注時(shí)高時(shí)低，造成內(nèi)皮細(xì)胞的損傷;②體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)被激活;③心肌細(xì)胞凋亡增加;④炎性反應(yīng)。以下從心、腦、腎損傷幾方面詳細(xì)闡述。

4.1 心臟改變 左心室肥厚是高血壓常見(jiàn)的心臟損害，同時(shí)又是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，己有研究證明，在原發(fā)性高血壓患者中，左心室肥厚與各種心臟事件的發(fā)生密切相關(guān)，是獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素。左心室肥厚常用左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventrieular mass index，LVMI)作為其評(píng)價(jià)指標(biāo)［19-20］。PAMELA研究中證明，在一般人群中LVMI和BPV之間有確定的獨(dú)立相關(guān)性［21］。有研究發(fā)現(xiàn)，LVMI的增加與增大的BPV呈正相關(guān)。且研究顯示，降低血液透析的高血壓患者的 BPV可以減少左心室質(zhì)量［22］。在24 h平均血壓值相似的高血壓患者中，BPV較大者有較高的靶器官損害的綜合評(píng)分，而且在隨訪中LVMI也顯著增加［23］。

BPV異常導(dǎo)致左心室肥厚可能發(fā)生機(jī)制有以下幾個(gè)方面:①BPV升高造成對(duì)組織的灌注時(shí)高時(shí)低，可直接損傷血管內(nèi)皮，同時(shí)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，上調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素原mRNA和血管緊張素受體的表達(dá)量。血管緊張素Ⅱ能通過(guò)促進(jìn)心肌細(xì)胞蛋白合成、心肌成纖維細(xì)胞中DNA合成及細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制導(dǎo)致心室重構(gòu)［24］。②夜間副交感神經(jīng)活性顯著降低，血漿兒茶酚胺水平升高，自主神經(jīng)功能失調(diào)，使夜間血壓下降幅度減小，導(dǎo)致夜間血壓持續(xù)升高，使心血管系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間處于過(guò)重負(fù)荷情況下，容易導(dǎo)致和加重左心室肥厚的發(fā)生、發(fā)展［25］。

清晨BPV增大即出現(xiàn)為晨峰血壓，它與心源性猝死、急性心肌梗死、腦卒中在清晨的高發(fā)生率有密切關(guān)系［26］。清晨交感神經(jīng)系統(tǒng)即刻激活引起周?chē)茏枇ρ杆偕撸瑢?dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)的改變，增加血管壁的剪切力，加劇血管內(nèi)皮功能的損害，促使血管收縮和痙攣，觸發(fā)不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂;同時(shí)清晨血液黏滯度最高，常存在高凝狀態(tài)和低纖溶狀態(tài)，易引起血栓形成。ASCOT-BPLA研究結(jié)果顯示，BPV是冠狀動(dòng)脈事件的重要預(yù)測(cè)因素［27］。

4.2 腦血管損傷 BPV異常，在血管壁上形成異常的環(huán)形張力和縱向切應(yīng)力損傷血管，持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間時(shí)會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂與結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)增加與動(dòng)脈硬化和(或)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。血管壁IMT增加與粥樣硬化斑塊目前已被公認(rèn)為預(yù)測(cè)心腦血管疾病(如急性心肌梗死、缺血性腦卒中)的一項(xiàng)強(qiáng)有力的獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)及危險(xiǎn)標(biāo)志［28］。Mancia等［29］入選1663例高血壓患者，發(fā)現(xiàn)頸總動(dòng)脈IMT不僅與24 h、白天及夜間平均SBP呈正相關(guān)，還與24 h SBP的變異性相關(guān)，這是首次通過(guò)大樣本臨床試驗(yàn)證明高血壓患者BPV與血管結(jié)構(gòu)改變具有相關(guān)性。研究中也分析得出，與平均動(dòng)脈壓相比，較高的BPV與頸動(dòng)脈IMT的增加更顯著相關(guān)。Sander等［30］在有神經(jīng)功能失調(diào)的住院患者中發(fā)現(xiàn)，白天的收縮壓變異性和頸動(dòng)脈壁的厚度有較強(qiáng)的獨(dú)立相關(guān)性。而且收縮壓的變異是頸動(dòng)脈IMT進(jìn)展的最好預(yù)測(cè)指標(biāo)。英國(guó)短暫性腦缺血發(fā)作阿司匹林研究、歐洲腦卒中預(yù)防研究、荷蘭短暫性腦缺血發(fā)作等研究均顯示，收縮壓變異性越大，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)越高。這種腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的增高，可以在血壓數(shù)值接近的情況下仍相差高達(dá) 12 倍［27］。

4.3 腎功能損害 BPV增大，腎血管內(nèi)皮承受著較高的壓力和切力，超越了腎臟血管的自身調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，損傷的血管內(nèi)皮會(huì)釋放細(xì)胞因子，并導(dǎo)致腎臟腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活及氧化應(yīng)激反應(yīng)。這些因素共同作用可導(dǎo)致腎臟受損、基質(zhì)纖維增生及組織硬化。腎臟血流量減少、腎小球?yàn)V過(guò)率下降、腎小管功能減退、濃縮功能減退。尿微量白蛋白＞300 mg/d提示腎功能受損。有研究認(rèn)為，BPV獨(dú)立于血壓水平而與尿蛋白的分泌呈正相關(guān)［31］。2006 年 Davidson 等［32］研究證實(shí)了日間BPV的損害與腎小球?yàn)V過(guò)率下降的相關(guān)性。Manios等［33］對(duì)803例未治療的高血壓患者行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)并采集患者基本資料，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行多元Logistic回歸分析，經(jīng)校正基本資料特征以及動(dòng)態(tài)血壓參數(shù)后，證實(shí)24 h收縮壓變異率與腎功能損害獨(dú)立相關(guān)。對(duì)于24 h血壓晝夜變化規(guī)律研究顯示［34］，“非杓型”組尿蛋白排泄率明顯高于“杓型”組。其原因考慮為“非杓型”高血壓患者由于血管系統(tǒng)較長(zhǎng)時(shí)間處于高負(fù)荷狀態(tài)，更容易造成內(nèi)皮功能的損害，導(dǎo)致尿微量白蛋白分泌增加。

綜上所述，BPV與靶器官損害關(guān)系密切，兩者相輔相成。血壓良好的控制，不僅要控制血壓至正常水平，還要關(guān)注血壓是否平穩(wěn)，控制晨峰血壓及夜間血壓下降不足等，通過(guò)血壓變異數(shù)值，預(yù)測(cè)患者靶器官損害程度及指導(dǎo)治療，改善預(yù)后，有效預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生。

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