王 玲1，陳 澤2*

1南京白敬宇制藥有限責(zé)任公司，南京 210038；2南京柯菲平盛輝制藥有限公司，南京 211200

在口服固體制劑的上市申請(qǐng)中，證明其療效的重要依據(jù)，是體外的溶出度試驗(yàn)和體內(nèi)的生物利用度（BA，bioavailability）的研究結(jié)果。在目前的國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)中，原創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)和申請(qǐng)難度日益加大，更多的是對(duì)已上市的藥品的仿制申請(qǐng)。而在這么多來(lái)源（仿制）藥品的注冊(cè)過(guò)程中，基本上都會(huì)被要求證明仿制藥品與原創(chuàng)藥品在體內(nèi)的吸收速度和程度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即提供生物等效性（BE，bioequivalence）研究資料。另外，藥品批準(zhǔn)上市后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)一定程度的變更時(shí)，研究者也需要根據(jù)產(chǎn)品變化的情況來(lái)確定是否進(jìn)行BE研究，以考察變更前后的產(chǎn)品是否具有同等療效。因此，作為保證仿制藥與原創(chuàng)藥、上市藥品變更前后產(chǎn)品有著相同的安全性和有效性的研究方法，它涉及到人體試驗(yàn)，所以也是一個(gè)需要仿制藥品申請(qǐng)人耗費(fèi)大量人力、財(cái)力和時(shí)間的研究過(guò)程，它增加了研究者的研發(fā)成本，延長(zhǎng)了申請(qǐng)人的注冊(cè)周期，延緩了產(chǎn)品上市銷售速度。

世界衛(wèi)生組織（WHO）作為聯(lián)合國(guó)系統(tǒng)內(nèi)衛(wèi)生工作的指導(dǎo)和協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)，在制藥領(lǐng)域，它為世界上許多國(guó)家提供技術(shù)支持，而受益者多為以仿制藥為市場(chǎng)主體的發(fā)展中國(guó)家和經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)。針對(duì)仿制藥品的生物等效性要求，WHO也在研究，并發(fā)布一些政策指南，旨在為降低仿制藥的開(kāi)發(fā)成本，加快產(chǎn)品的上市速度。

1 WHO基于處方和劑量的生物豁免

對(duì)于同一產(chǎn)品的不同規(guī)格，WHO依據(jù)處方組成及各成分的劑量比例來(lái)考慮生物豁免[1]。主要有以下兩種情況：

（1）兩個(gè)不同規(guī)格的制劑中輔料相同，且其用量隨 API（活性成分，Active Pharmaceutical Ingredient）呈比例變化。比如：含API分別為10mg和20mg的兩個(gè)制劑，它們的輔料相同，且用量后者為前者的兩倍。

（2）含劑量很低的強(qiáng)效API（像一些高活性物質(zhì)，處方中的用量非常少）的不同規(guī)格制劑總重幾乎不變（即：不同規(guī)格中，輔料及其用量相同，僅API有微量變化，從而使片重幾乎不變）。舉例來(lái)說(shuō)，市場(chǎng)上常見(jiàn)的左炔諾孕酮片，有0.75 mg和1.5 mg兩種規(guī)格，這種API的0.75 mg的差異，對(duì)于這兩個(gè)規(guī)格的制劑片重來(lái)說(shuō)，基本上沒(méi)有影響。

如果以上這些不同規(guī)格的產(chǎn)品有相似的溶出曲線[2]，可以考慮生物豁免。當(dāng)然，這也是有一個(gè)前提條件的，就是其中的一個(gè)規(guī)格產(chǎn)品已經(jīng)證明與同規(guī)格的對(duì)照產(chǎn)品體內(nèi)生物等效。

WHO的這一豁免程序與美國(guó)衛(wèi)生和公眾服務(wù)部下屬的FDA（United States Department of Health and Human Services，F(xiàn)ood and Drug Administration，HHS-FDA）在2003年頒布的指南——口服制劑生物利用度和生物等效性研究的一般考慮[3]有著相同之處。但也應(yīng)想到，這種基于處方和劑量的生物豁免，對(duì)于同一廠家的不同規(guī)格產(chǎn)品的研發(fā)相對(duì)適用，而不同廠家，不同規(guī)格制劑不僅在處方和劑量上不會(huì)完全吻合，在制備工藝上也會(huì)有差異，所以WHO又從藥物的本身特性為出發(fā)點(diǎn)，來(lái)考慮為更多的藥品實(shí)施生物豁免。

2 WHO基于生物藥劑學(xué)分類的生物豁免

2.1 豁免生物等效性研究（Biowaiver）的背景

在1995年，Amidon GL和Lennemas H等建立了生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS，biopharmaceutics classification system）[4]，該系統(tǒng)根據(jù)APIs的溶解性和滲透性，將其科學(xué)地劃分為四組。同年，美國(guó)FDA采納了BCS，目的在于對(duì)制劑放大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后的變更采取生物豁免[5]，允許采取一個(gè)溶出度測(cè)試來(lái)代替昂貴且耗時(shí)的體內(nèi)研究，從而去評(píng)估兩個(gè)制劑產(chǎn)品是否等效。隨著時(shí)間推移，生物豁免的概念已經(jīng)延伸到了某些口服仿制藥品的批準(zhǔn)，而不僅限于放大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后的變更。而在以上的這些規(guī)定中，只有含有高溶解性和高滲透性APIs的口服普通固體制劑，才有可能適用生物豁免程序。

2.2 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）

BCS基于藥物在水中的溶解性和腸壁中的滲透性，將APIs分為如下四類：第1類：高溶解性，高滲透性；第2類：低溶解性，高滲透性；第3類：高溶解性，低滲透性；第4類：低溶解性，低滲透性。根據(jù)以上分類，一個(gè)口服制劑中API的有效性，有的是過(guò)多地依賴于處方和制造方法（比如第2類），有的則更要看該API的滲透性（比如第3類）。

2.3 高溶解性和高滲透性的標(biāo)準(zhǔn)

在2000年，HHS-FDA發(fā)布了“基于BCS的普通固體口服制劑的體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究豁免指南”[6]，該指南指出：最高口服劑量（單位：mg）能在250 mL或更少體積的緩沖液（37℃，pH范圍在1～7.5）中溶解的藥物歸為高溶解性；大于等于90%的口服劑量被小腸吸收的藥用物質(zhì)被定義為具有高滲透性。為此，適用于生物豁免程序的藥物應(yīng)為：

（1）要含有第 1 類的 API；（2）要快速溶解，即在37℃時(shí)，在三種900 mL的緩沖液 （pH 1.2、pH 4.5和 pH 6.8）中，運(yùn)用槳法（轉(zhuǎn)速：50 r·min-1）或轉(zhuǎn)籃法（轉(zhuǎn)速：100 r·min-1），均能在 30 min 內(nèi)溶出至少85%；（3）不得含有會(huì)影響 API吸收的輔料；（4）不得含有治療窗窄的API；（5）不得是口腔吸收劑型。

2.4 WHO的高溶解性和高滲透性標(biāo)準(zhǔn)

2006年，WHO在其官方網(wǎng)站發(fā)布了 “多來(lái)源（仿制）藥品：建立可互換性注冊(cè)要求的指導(dǎo)原則”[1]和 “對(duì)于WHO基本藥物中普通口服制劑的生物等效要求豁免的建議”[7]，旨在對(duì)于仿制制劑是否要進(jìn)行BE研究提供參考和建議。

在以上文件中，WHO對(duì)于上述的高溶解性和高滲透性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂：具有以下性質(zhì)的藥物被認(rèn)為具有高溶解性，即最高口服劑量（單位：mg）能在250 mL或更少體積的緩沖液 （37℃，pH范圍在1.2～6.8）中溶解。WHO將pH值由7.5降至6.8，這就需要藥物保證在胃腸道的吸收。而被WHO判定為高滲透性物質(zhì)則是指：大于等于85%的口服劑量被小腸吸收。這樣以往被BCS劃分為第3類的某些藥物，比如：乙酰水楊酸、別嘌呤醇、拉米夫定等，現(xiàn)在被納入第1類，從而也使得含這些APIs的制劑的生物豁免有了可能。

2.5 WHO基于BCS的生物豁免

2.5.1 WHO評(píng)價(jià)生物豁免的標(biāo)準(zhǔn)基于BCS，WHO在評(píng)價(jià)一個(gè)藥品的生物豁免時(shí)，通常會(huì)以下面四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)：

（1）API的溶解性和滲透性；（2）仿制藥與對(duì)照藥在三種不同pH值（1.2、4.5和6.8）的緩沖液中的溶出曲線相似性；（3）處方中所用到的輔料（應(yīng)對(duì)處方中所有輔料進(jìn)行全面質(zhì)量研究，且證明不會(huì)影響胃腸道蠕動(dòng)或影響藥物吸收的其他過(guò)程）；（4）即根據(jù)API的治療指數(shù)和臨床用途而作出是否給予生物豁免的決定。

2.5.2 WHO生物豁免程序的適用范圍根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，WHO的藥品生物豁免程序適用于以下三種情況：

（1）含有被列入第1類API（從上述標(biāo)準(zhǔn)可能看出，WHO的第1類API范圍較BCS中的規(guī)定有所擴(kuò)大），且（a）、仿制藥與對(duì)照藥具有快速溶出特性，有它們的溶出曲線符合相似標(biāo)準(zhǔn)；或（b）、仿制藥與對(duì)照藥制劑的溶出也符合快速溶出，且溶出曲線相似，則可認(rèn)為兩者等效。

（2）若含有的API屬于第3類，則要滿足上述“2.5.1”節(jié)所有的四種標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)吸收程度、位置和機(jī)理進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。

（3）若含有的 API在 pH 6.8，而不是 pH 1.2或pH 4.5條件下有高溶解度，且具有高滲透性（根據(jù)定義，部分BCS分類中的第2類具有弱酸性），則需要滿足上述標(biāo)準(zhǔn)2、3和4，同時(shí)（a）、仿制藥在pH 6.8的緩沖液中具有快速溶出特性，且（b）、仿制藥與對(duì)照藥在三個(gè)不同pH值（1.2、4.5和6.8）緩沖液中，表現(xiàn)出相似的溶出曲線。

〔注：在該“75 轉(zhuǎn)/分（槳法）或 100 轉(zhuǎn)/分（轉(zhuǎn)籃法），≤900 mL溶出介質(zhì)，三種溶出介質(zhì)（pH值分別為1.2的HCl溶液，4.5的醋酸鹽緩沖液和6.8的磷酸鹽緩沖液）溶出條件下，30分鐘內(nèi)的溶出均不少于標(biāo)示量的85%的，為快速溶出；15分鐘內(nèi)的溶出均不少于標(biāo)示量的85%的，為非?？焖偃艹觥！?/p>

3 結(jié) 語(yǔ)

目前，美國(guó)FDA就藥品的生物等效及豁免問(wèn)題，除以上提及的“普通口服固體制劑放大生產(chǎn)及批準(zhǔn)后變更（1995年）”[5]、“基于 BCS的普通固體口服制劑的體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究豁免指南 （2000年）”[6]、“口服制劑生物利用度和生物等效性研究的一般考慮（2003年)”[3]外，還頒布過(guò)“口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性的建立、評(píng)估及應(yīng)用（1997年）”[8]和“口服緩控釋制劑放大生產(chǎn)及批準(zhǔn)后變更（1997年）”[9]。 在 2006年，WHO 發(fā)布了產(chǎn)品互換性（interchangeability，即 BE）的注冊(cè)要求[1]。

在我國(guó)現(xiàn)行的藥品注冊(cè)制度中，并沒(méi)有明確提出生物等效性實(shí)驗(yàn)豁免，只是在2008年頒布的“已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 （一）”[10]中提到了免除人體生物等效性研究的一般原則；也提出了以BCS為基礎(chǔ)，結(jié)合藥品處方、生產(chǎn)工藝等具體變更情況和程度，就變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響進(jìn)行綜合分析后，考慮免除生物等效性研究。現(xiàn)在，國(guó)內(nèi)藥品管理的各方面也在逐步采納國(guó)際上先進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)，與國(guó)際接軌，有理由相信，這些國(guó)際上的理念和要求也將會(huì)出現(xiàn)在我國(guó)的藥品注冊(cè)管理制度中。

[1]Multisource (generic)pharmaceutical products:guidelineson registration requirementstoestablish interchangeability WHO Technical Report Series,No.937,Annex 7,2006[R].

[2]Guidelines on submission of documentation for a multisource(generic)finished pharmaceutical product for the WHO Prequalification of Medicines Programme:quality part WHO Technical Report Series,No.970,Annex 4,2012[R].

[3]Guidance for Industry.Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations.Mar.2003[EB/OL].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory-Information/Guidances/ucm070124.pdf

[4]Amidon GL,Lennemas H,Shah VP,Crison JR.A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification:the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability[J].Pharm Res,1995,12:413-20.

[5]Guidance for Industry Immediate Release Solid Oral DosageForms.Scale-Up and PostapprovalChanges:Chemistry,Manufacturing,and Controls,In Vitro Dissolution Testing,and In Vivo Bioequivalence Documentation.May.1995[EB/OL].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070636.pdf

[6]Guidance for industry:waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system,Aug.2000[EB/OL].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory-Information/Guidances/UCM070246.pdf

[7]Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediaterelease,solid oral dosage forms WHO Technical Report Series,No.937,Annex 8,2006[R].

[8]Guidance for industry:extended release oral dosage forms:development,evaluation,and application of in vitro/in vivo correlations.Sep.1997[EB/OL].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory-Information/Guidances/ucm070239.pdf

[9]Guidance for Industry SUPAC-MR:Modified release solid oraldosage forms.Scale-up and postapproval changes:chemistry,manufacturing,and controls;in vitro dissolution testing and in vivo bioequivalence documentation.Sep.1997[EB/OL].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070640.pdf

[10]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）[S].2008.