由Sanofi公司開發(fā)的2型糖尿病治療藥lixisenatide(Lyxumia?)是1日1次皮下注射用胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑，是基于具降糖活性的GLP-1類似物Exendin-4的C末端6個賴氨酸殘基的修飾而合成的新型GLP-1類似物，能耐受體內二肽基肽酶Ⅳ(DPP4)的降解作用，其制備采用了Zealand Pharma公司的SIP?技術。目前，該公司已在歐盟遞交了本品的上市申請(MAA)。

GLP-1是人體內一種天然肽類物質，在餐后數(shù)分鐘內即可由小腸產生并釋放，能抑制胰腺α細胞分泌胰高血糖素，刺激胰腺β細胞分泌胰島素，但重要的是，在血糖正?；蜉^低時，其并無活性。提示，使用GLP-1受體激動劑治療時，發(fā)生低血糖的風險較低。GLP-1受體激動劑現(xiàn)已被廣泛開發(fā)用作2型糖尿病的添加治療藥物(add-on therapy)。

本品CAS:320367-13-3

藥理作用 體外研究表明，lixisenatide與GLP-1受體的親和力大于內源性GLP-1。2型糖尿病模型實驗顯示，本品可有效改善血糖水平，且對胰腺β細胞具潛在保護作用。

臨床研究 在經二甲雙胍(≥1 000 mg·d－1)治療后HbA1c水平控制仍不理想(7%≤HbA1c＜9%)的542名2型糖尿病患者中進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組臨床研究中，受試者隨機接受lixisenatide(5、10、20或30μg，bid或qd)或安慰劑皮下注射，共隨訪13周。結果顯示，每日1次使用本品5、10、20和30μg組受試者的HbA1c水平分別降低0.47%、0.50%、0.69%和0.76%，每日2次組則分別下降0.65%、0.78%、0.75%和0.87%，而安慰劑組僅降低0.18%;每日1次使用本品20或30μg組中HbA1c水平低于7%的受試者比例明顯多于安慰劑組(68%vs 32%，P＜0.000 1);此外，與安慰劑相比，本品能明顯減輕體重，最常見不良反應事件為輕至中度惡心。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心、為期24周、名為GetGoal-F1的Ⅲ期臨床試驗中，單用二甲雙胍治療無效的482名2型糖尿病患者在繼續(xù)使用二甲雙胍的基礎上隨機1日1次接受本品(一步增量方案為:10μg持續(xù)2周，再增至20μg;二步增量方案為:10μg持續(xù)1周，然后15μg持續(xù)1周，再增至20μg)或安慰劑治療。結果顯示，本品一步和二步增量組受試者HbA1c水平分別顯著下降0.92%和0.83%，安慰劑組僅下降0.42%(P＜0.000 1);本品一步增量組中HbA1c水平達到小于或等于6.5%和小于7.0%的受試者比例分別為25.6%和 47.4%，二步增量組則為 20.4%和42.1%，而安慰劑組為7.6%和24.1%;本品一步和二步增量組及安慰劑組中受試者體重分別平均減少2.63(P=0.004 2)、2.69(P=0.002 5)及1.63 kg;此外，這3組中因不良反應而退出治療的受試者比例分別為5.6%、8.1%及2.5%，常見不良反應惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為26.1%和11.8%、35.4%和15.5%及4.4%和0%，且本品組未見嚴重低血壓發(fā)生率升高，總之，本品耐受性良好。該項試驗表明，本品一步與二步增量給藥方案同樣有效，但前者更簡便、更易為醫(yī)生和患者所接受，可能最適宜于治療的開始階段。

另一項隨機、雙盲、安慰劑對照、為期24周、名為GetGoal-L的Ⅲ期臨床試驗中，單用基礎胰島素治療無效的495名亞裔和高加索裔的2型糖尿病患者分成兩組分別接受本品(20μg，qd)+基礎胰島素和安慰劑+基礎胰島素治療。結果顯示，與安慰劑聯(lián)用組比較，本品聯(lián)用組受試者HbA1c水平顯著降低(P=0.000 2)，HbA1c水平低于或等于6.5%和低于7%的人數(shù)比例分別為17.8%和35.6%，而安慰劑聯(lián)用組僅分別為1.3%和5.2%;且本品聯(lián)用組受試者餐后血糖和體重也均顯著降低(均P＜0.000 1)，而低血壓發(fā)生率并無顯著增加(P= 0.14);常見副作用仍為與 GLP-1相關的不良反應——惡心，本品聯(lián)用組受試者退出實驗的比率也較低。提示，本品作為基礎胰島素的添加治療藥物，可安全有效地提高降糖療效。

以降糖藥exenatide作陽性對照的一項多中心、隨機、開標記、兩平行組、名為GetGood-X的Ⅲ期臨床試驗中，使用二甲雙胍治療無效的634名2型糖尿病患者在繼續(xù)使用二甲雙胍的基礎上隨機接受本品(qd)或exenatide(bid)治療，持續(xù)24周，其間，兩組給藥劑量逐步增至最大值20μg·d－1，主要非劣效性考察指標為HbA1c水平、空腹血糖和體重。結果顯示，本品致受試者HbA1c水平降低值雖小于exenatide組，但仍達到了非劣效性的預期，即兩組受試者 HBA1c水平分別下降(0.79±0.05)%和(0.96±0.05)%;兩組受試者空腹血糖水平分別下降(22.0±2.1)%和(26.1±2.1)%，體重分別從94.5和96.7 kg減少至91.7和92.9 kg;兩組嚴重不良反應發(fā)生率相似，因副作用(主要為胃腸道反應，包括惡心、腹瀉、嘔吐等)而退出治療的受試者比例分別為10.4%和13.0%，且低血壓發(fā)生率分別為2.5%和7.9%，可見本品組低血壓風險更低。