秦慶華 姚詠明

轉(zhuǎn)化生長因子β信號通路研究進(jìn)展

秦慶華 姚詠明

轉(zhuǎn)化生長因子－β(transforming growth factor－β，TGF－β)是生長因子超家族中具有免疫負(fù)調(diào)控功能的一大類細(xì)胞因子家族?，F(xiàn)已知，幾乎體內(nèi)所有的細(xì)胞均可分泌TGF－β并對TGF－β產(chǎn)生反應(yīng)［1］;但有證據(jù)表明，F(xiàn)oxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Foxp3+Treg)是TGF－β的主要來源［2］。TGF－β超家族成員可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞生長、黏附、遷移、分化和凋亡，并在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、傷口愈合、免疫穩(wěn)態(tài)及免疫耐受中發(fā)揮重要作用。TGF－β下游信號功能障礙參與了人類多種疾病的發(fā)病過程，如癌癥、纖維化、傷口愈合異常，以及多種遺傳性疾病，包括家族原發(fā)性肺動脈高壓、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張等［3］。此外，TGF－β信號通路在胚胎發(fā)育過程中具有重要作用［4］。在TGF－β家族成員中，TGF－β1是一種非常重要的細(xì)胞因子，它不僅能夠抑制上皮細(xì)胞的生長，而且能夠促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。本文擬就TGF－β相關(guān)信號通路研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、TGF－β超家族成員

TGF－β最早由Roberts等［5］從小鼠的肉瘤細(xì)胞中分離得到，是由二硫鍵相連形成的一種同源二聚體多肽分子，分子質(zhì)量25kDa。TGF－β超家族成員又分為多個家族:TGF－β、活化素(activin)、Nodal家族和骨形成蛋白(BMP)、生長分化因子(GDF)、緩勒氏管抑制物(MIS)家族等。TGF－β超家族成員在進(jìn)化過程中結(jié)構(gòu)和功能高度保守，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長、分化，在胚胎發(fā)育、組織器官形態(tài)發(fā)生、細(xì)胞分化、增殖以及免疫調(diào)控等方面都發(fā)揮重要作用。在哺乳動物中至少發(fā)現(xiàn)有TGF－β1、TGF－β2、TGF－β33種TGF亞型，其中TGF－β1在人血小板和哺乳動物骨骼中含量最高。TGF－β以二聚體蛋白的形式在細(xì)胞內(nèi)合成后，首先與潛活相關(guān)肽(LAP)以非共價鍵結(jié)合形成小潛活TGF－β復(fù)合物(SLC)，然后SLC再與潛活TGF－β結(jié)合蛋白(LTBP)以二硫鍵結(jié)合形成大潛活復(fù)合物(LLC)［6］。TGF－β以無活性的LLC的形式被分泌到細(xì)胞外，無活性TGF－β必須經(jīng)過額外的激活步驟，例如蛋白酶解，或者通過細(xì)胞表面一些特殊受體的結(jié)合才能活化［1］。

二、TGF－β受體的結(jié)構(gòu)與功能

TGF－β家族受體分為3型(TβRⅠ、Ⅱ、Ⅲ)。Ⅰ、Ⅱ型受體(TβRⅠ、Ⅱ)系具有絲/蘇氨酸激酶活性的Ⅰ型跨膜糖蛋白，一般由4部分構(gòu)成:信號肽、親水胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。人類基因組編碼5類TβRⅡ(TβRⅡ，ActR－Ⅱ，ActR－ⅡB，BMPR－Ⅱ，AMHR－Ⅱ)、7類TβRⅠ(activin receptor－like kinases 1－7，ALK1～7)［7］。這兩型受體的核心多肽含有約500～570個氨基酸殘基。親水胞外區(qū)相對較短(約150個氨基酸殘基)，胞外區(qū)近膜側(cè)有約10個半胱氨酸殘基組成的保守結(jié)構(gòu)，稱為“Cys盒(Cys box)”，可被TβRⅡ磷酸化。在TβRⅠ的胞內(nèi)側(cè)近膜部分有一高度保守的Ser－Gly－Ser－Gly－Ser－Gly序列(Gs結(jié)構(gòu)域)，富含甘氨酸和絲氨酸;TβRⅡ胞質(zhì)區(qū)的C端，即激酶區(qū)的遠(yuǎn)膜端為22個氨基酸組成的富含絲氨酸和蘇氨酸的尾巴，可發(fā)生自身磷酸化。而TβRⅠ不能發(fā)生自身磷酸化，必須經(jīng)TβRⅡ激酶磷酸化之后才有活性。TGF－β家族成員與相應(yīng)受體結(jié)合的形式分兩種:第一種結(jié)合形式的配體包括TGF－β和活化素(activin)，這種配體不能直接結(jié)合TβRⅠ，必須首先與TβRⅡ結(jié)合，然后配體－TβRⅡ復(fù)合物再與TβRⅠ結(jié)合;第二種結(jié)合形式的配體主要是BMP，TβRⅠ和TβRⅡ同時與配體結(jié)合。在大多數(shù)情況下，TβRⅡ和TβRⅠ并不直接接觸，但通過與配體的結(jié)合之后能夠緊密聯(lián)系在一起。TGF－β在與受體結(jié)合后形成TβRⅠ－TGF－β－TβRⅡ異源四聚體，在TGF－β信號通路中將信號從胞膜外傳入胞核過程中發(fā)揮重要作用。TβRⅢ主要是β－聚糖和內(nèi)皮因子。雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)通過TβRⅢ激活的細(xì)胞內(nèi)信號通路，但TβRⅢ確實能起到清除活化的TGF－β的功能。TβRⅢ的功能與其存在形式有關(guān)，當(dāng)TβRⅢ以溶解形式存在時，可作為抑制劑抑制TGF－β結(jié)合至TβRⅡ上;但當(dāng)TβRⅢ結(jié)合到細(xì)胞膜表面時，它們又能協(xié)助TGF－β與TβRⅡ的結(jié)合［1］。由此推測，TβRⅢ可能在TGF－β信號途徑的負(fù)反饋調(diào)節(jié)中發(fā)揮一定功能。另外，TβRⅢ還能抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、浸潤、生長和血管的發(fā)生，顯示出TβRⅢ在腫瘤治療中的潛在應(yīng)用價值［8］。

三、Smad的結(jié)構(gòu)和功能

1．Smad分子的命名:1995年，Sekelsky等［9］在果蠅遺傳學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)了能補(bǔ)救Dpp分子基因dpp缺失突變的分子，命名為Mad(mothers against dpp)，并證實Mad蛋白參與了TGF－β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。不久在線蟲克隆出Mad相關(guān)基因，因這些基因突變可導(dǎo)致軀體變小(small body size)，將其命名為Sma2、Sma3、Sma4。Sma是Mad的同源物，因此將他們統(tǒng)一命名成Smad蛋白家族。Smad蛋白一般由400～500個氨基酸殘基構(gòu)成，分子質(zhì)量約為42kDa～60kDa。

2．Smad分子的分類:根據(jù)Smad蛋白結(jié)構(gòu)和功能相似性，將其分為3類:①受體調(diào)控型Smad(receptor－regulated Smad，R－Smad)，包括Smad1、2、3、5、8。R－Smad分子C端具有特征性絲氨酸基序(SSXS motif)，可被活化的TβRⅠ磷酸化。該組Smad分子決定了配體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性;②共用型Smad(common Smad，Co－Smad)，Co－Smad在脊椎動物中只有Smad4，所有TGF－β超家族中的信號分子在進(jìn)入細(xì)胞核之前，均需要與Smad4結(jié)合;③抑制型Smad(inhibitory smad，I－smad)，包括Smad6、7。I－smad可以與R－Smad競爭結(jié)合活化的TβRⅠ，從而在TGF－β家族成員的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮負(fù)調(diào)控效應(yīng)。

3．Smad分子的結(jié)構(gòu)與功能:R－Smad和Smad4包含兩個高度保守的結(jié)構(gòu)域:即位于N端的Mad同源區(qū)1(MH1)和C端的Mad同源區(qū)2(MH2)。MH1和MH2由一保守度稍低，富含脯氨酸的連接區(qū)分隔開來。除Smad2外，R－Smad和Smad4的MH1結(jié)構(gòu)域都能直接與DNA結(jié)合。連接區(qū)存在絲裂原活化蛋白激酶(MAPKS)、糖原合成酶－3β(GSK－3β)、泛素連接酶Smurf的連接位點，因此推測連接區(qū)是TGF－β信號通路與其他信號通路發(fā)生交匯對話(crosstalk)以及對TGF－β信號通路進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)的關(guān)鍵部位［10］。而在I－Smad中，并無典型的MH1結(jié)構(gòu)，這正是I－Smad發(fā)揮抑制作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。位于Smad分子C端的MH2結(jié)構(gòu)域有一特征性絲氨酸基序(SSXS motif)，可被TβRⅠ識別并磷酸化，介導(dǎo)了Smad分子與受體之間、Smad與Smad分子之間以及Smad分子與轉(zhuǎn)錄因子相互作用。

四、Smad分子介導(dǎo)的TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

1．TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程:TGF－β在細(xì)胞內(nèi)以無活性的形式合成與分泌，無活性的TGF－β必須經(jīng)過額外的刺激活化之后才能與TGF－β受體結(jié)合并表現(xiàn)出生物學(xué)活性。因為TβRⅠL45環(huán)(L45 Loop)和各R－Smad亞型L3環(huán)(L3 Loop)氨基酸序列的微小差異，TGF－β家族的信號通路可以分為明顯不同的兩條:TGF－β－活化素－nodal支(TGF－β－activin－nodal branch)，信號通過ALK4、ALK5、ALK7，激活下游的Smad2/3分子;骨形成蛋白－生長分化因子支(BMP－GDF－branch)，信號通過ALK1、ALK2、ALK3、ALK6激活下游的Smad1、Smad5和Smad8分子［11］。在TGF－β信號通路中，活化的TGF－β首先結(jié)合TβRⅡ，隨后與TβRⅠ二聚體形成活化的信號復(fù)合物，TβRⅡ激酶區(qū)引起TβRⅠ－GS結(jié)構(gòu)域磷酸化并活化?；罨腡βRⅠ與胞質(zhì)內(nèi)以同源寡聚體存在的Smad2/3分子短暫結(jié)合，使Smad2/3分子C端的SSxS基序中兩個絲氨酸殘基磷酸化而激活，并與Smad4結(jié)合形成異源六聚體進(jìn)入胞核，作為轉(zhuǎn)錄因子單獨(dú)或與其他DNA結(jié)合蛋白共同激活特定靶基因的轉(zhuǎn)錄。完成轉(zhuǎn)錄之后，Smad復(fù)合物能夠解離，磷酸化R－Smads被細(xì)胞核內(nèi)的磷酸酶(例如PPM1A/PP2C)脫去磷酸基，使這些R－Smads分子重新回到細(xì)胞質(zhì)中，形成一個“Smad循環(huán)”［12］。

2．TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)

(1)TGF－β受體活化的調(diào)節(jié):TGF－β受體活化過程中，磷酸化發(fā)揮了重要作用。TβRⅡ首先需要自身磷酸化其氨基酸殘基中Ser213、Ser409才能被組成性激活，其后與TβRⅠ相互作用并激活TβRⅠ［13］。在與TGF－β反應(yīng)之后，TβRⅠ也能發(fā)生酪氨酸殘基的磷酸化［14］。除了磷酸化作用，胞質(zhì)內(nèi)的一些低分子蛋白質(zhì)也對TGF－β受體活化具有重要調(diào)節(jié)效應(yīng)。親免蛋白FKBP12是一種對TGF－β信號通路起負(fù)調(diào)控作用的胞質(zhì)蛋白，其發(fā)揮抑制作用的機(jī)制是FKBP12能夠與TβRⅠ的GS結(jié)構(gòu)域結(jié)合，覆蓋了TβRⅡ磷酸化位點并能穩(wěn)定無活性的TβRⅠ結(jié)構(gòu)。FKBP12亦能以一種活化素依賴的方式與Smad7相互作用，在TβRⅠ上形成FKBP12－Smad7復(fù)合物，因此FK-BP12可作為Smad7－Smurf1復(fù)合物的銜接蛋白促進(jìn)TβRⅠ的泛素化降解［15］。STRAP可與TGF－β受體以及Smads2、3、7相互作用，它通過穩(wěn)定Smad7與受體的結(jié)合，干擾Smad2/3與TβRⅠ結(jié)合，或者通過募集受體磷酸酶，從而在TGF－β信號通路中發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用［16］。有資料證實，攜帶FYVE結(jié)構(gòu)域的SARA (Smad anchor for receptor activation)通過將Smad2/3轉(zhuǎn)移給受體復(fù)合物，能夠促進(jìn)TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［17］。SARA不僅可控制Smad2的亞細(xì)胞定位，還促進(jìn)Smads2與TβRⅠ相互作用。熱休克蛋白90通過與Ⅰ、Ⅱ型受體的相互作用也參與了對TGF－β受體活化的正向調(diào)節(jié)過程［18］。另據(jù)報道，PPP家族的磷酸酶亦參與了TGF－β受體活化的調(diào)控［19］。PPP家族成員結(jié)構(gòu)中包含有催化亞基和高度可變的調(diào)節(jié)亞基，因此代表了幾百種蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶的活性。PPP家族成員中蛋白磷酸酶1(PP1c)是對Dpp信號通路產(chǎn)生負(fù)調(diào)控效應(yīng)的調(diào)節(jié)因子。PP1c通過一特殊的基序結(jié)合到SARA上并定位于Dpp受體復(fù)合物，干擾PP1c與SARA的相互作用從而導(dǎo)致DppⅠ型受體的磷酸化水平增高。在TGF－β信號途徑中，Smad7可與GADD34(growth arrest and DNA damage protein)相互作用，GADD34是人類PP1全酶的調(diào)節(jié)亞基。Smad7－GADD34復(fù)合物能募集PP1的催化亞基對TβRⅠ產(chǎn)生去磷酸化作用，在TGF－β信號通路中發(fā)揮負(fù)反饋作用［20］。Smad7介導(dǎo)的TβRⅠ去磷酸化作用是TGF－β信號通路有效的負(fù)反饋機(jī)制。

(2)R－Smad的調(diào)節(jié):TβRⅠ對R－Smad分子C端SSXS基序的磷酸化是R－Smad分子活化的關(guān)鍵步驟，在細(xì)胞核中，主要通過兩種機(jī)制調(diào)節(jié)R－Smad的功能:磷酸酶介導(dǎo)的去磷酸化作用以及泛素依賴的R－Smad降解。PPM1A/PP2Cα是Smad2/3 SSXS基序特異性磷酸酶。PPM1A過表達(dá)取消了TβRI組成性激活誘導(dǎo)的Smad2/3磷酸化作用，而shRNA介導(dǎo)的PPM1A沉默延長了Smad2/3 SSXS基序磷酸化的持續(xù)時間。而且，PPM1A結(jié)合到磷酸化Smad2/3上，協(xié)助去磷酸化Smad2/3從胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)［12］。最近，有資料證實，PTEN作為PPM1A的輔助因子參與了TGF－β信號通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。PTEN主要通過與PPM1A形成一穩(wěn)定的復(fù)合物，避免TGF－β誘導(dǎo)的PPM1A降解。因此，PTEN通過穩(wěn)定PPM1A促進(jìn)Smad2/3的去磷酸化效應(yīng)。

除了磷酸酶，R－Smad還受到泛素－蛋白水解酶復(fù)合體通路(UPP)的調(diào)控。Smurf1，Smurf2以及相關(guān)的NEDD4－2都是E3泛素連接酶亞家族的成員，參與了TβRⅠ及R－Smad的泛素化和降解。爪蟾與人的Smurf1之間有91%的同源性，優(yōu)先與Smad1、5連接區(qū)域的PPXY結(jié)構(gòu)域結(jié)合，獨(dú)立誘導(dǎo)Smad1、5的泛素化和降解。Smurf2可與Smad1、2結(jié)合，但不與Smad4結(jié)合，優(yōu)先與核內(nèi)磷酸化的Smad2結(jié)合并介導(dǎo)其降解。Smad3還能與Smurf2和NEDD4－2結(jié)合，但Smad3并不能夠被這些HECT類的E3泛素連接酶降解。另有研究表明，Smurf2可下調(diào)Smad1、2表達(dá)水平，但不影響Smad3的表達(dá)。Smad2在核內(nèi)的聚集最終導(dǎo)致其多聚泛素化以及隨后被蛋白水解酶復(fù)合體所降解。Smurf2也可通過Smad7與TGF－β受體復(fù)合物結(jié)合，進(jìn)而引起受體和Smad7的降解。Smad2－Smurf2復(fù)合物還能誘導(dǎo)SnoN的降解，該過程受到后期促進(jìn)因子(anaphase－promoting complex，APC)和UbcH5泛素偶聯(lián)酶(E2)的介導(dǎo)。

(3)I－Smad對TGF－β信號通路的調(diào)節(jié):ISmad包括Smad6、7，其結(jié)構(gòu)不同于R－Smad和Co－Smad，它們具有獨(dú)特的MH1結(jié)構(gòu)域，并且缺乏C末端的磷酸化位點。Smad6、7是TGF－β/BMP信號通路負(fù)反饋環(huán)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。它們能通過競爭性抑制，與TβRⅠ形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制R－Smad的磷酸化;或者通過募集E3泛素連接酶(Smurf1/2)，造成TβRⅠ的泛素化降解。另外，Smad6、7能與轉(zhuǎn)錄抑制因子相互作用，或干擾R－Smad－DNA復(fù)合物的形成，從而在細(xì)胞核內(nèi)抑制TGF－β/BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

五、TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的非Smad途徑

除了經(jīng)典的TGF－β/Smad信號通路，TGF－β還能以非Smad信號途徑的方式激活MAPK信號通路、Rho樣GTPase信號通路和PI3K/Akt信號通路。

在受體酪氨酸激酶(RTK)/Ras/胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中，TGF－β與RTK結(jié)合可誘導(dǎo)RTK的二聚體化并激活，進(jìn)一步引起RTK胞質(zhì)部分的多個酪氨酸殘基磷酸化。這些磷酸化的酪氨酸殘基能夠作為具有SH2或PTB結(jié)構(gòu)域的信號分子(例如Src和Grb2)的結(jié)合位點。Grb2作為銜接蛋白，在沒有配體刺激的情況下在胞質(zhì)中與Sos結(jié)合。RTK活化后，Grb2/Sos復(fù)合物經(jīng)由Grb2的SH2結(jié)構(gòu)域或通過另外一個銜接蛋白Shc，與RTK的酪氨酸殘基作用，Sos催化GDP生成GTP活化了Ras，活化的Ras與Raf結(jié)合，從而激活包括MEK和ERK在內(nèi)的MAPK級聯(lián)反應(yīng)。TGF－β除了通過RTK/Ras/ERK激活MAPK信號途徑，還可經(jīng)由TRAF6－TAK1－ JNK/p38激活MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。MAPK活化后再激活一系列蛋白分子(主要是細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子)，對細(xì)胞的生存、分化、增殖及凋亡等方面發(fā)揮重要調(diào)控作用。此外，TGF－β通過Par6－Smurf1－RhoA激活Rho樣GTPase信號通路，或通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，在上皮向間質(zhì)過度、成纖維細(xì)胞增殖以及形態(tài)改變等方面發(fā)揮一定作用。

六、TGF－β信號通路和其他信號途徑之間的交匯對話

TGF－β信號通路雖然簡單，但對生物體多種生命過程的調(diào)節(jié)卻是必不可少的。除了經(jīng)典的TGF－β/Smad信號通路之外，TGF－β還能以細(xì)胞類型依賴的方式與其他的信號途徑(例如MAPKs，PI3K/ Akt，RhoA/Cdc42等)產(chǎn)生交匯對話，使TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)更具有復(fù)雜性、多樣性和可調(diào)控性。

1．TGF－β信號通路與MAPK通路之間的交匯對話:研究證實，Smad蛋白的連接區(qū)是RTK/MAPK信號通路與TGF－β信號通路發(fā)生整合的關(guān)鍵平臺。Smad蛋白的連接區(qū)結(jié)構(gòu)上連接松散，并高度可變，使它很容易與各種蛋白激酶接近。該連接區(qū)富含絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸殘基，并能優(yōu)先地被脯氨酸定向的蛋白激酶(例如MAPKs和GSK3－β)磷酸化。最近發(fā)現(xiàn)Smad3連接區(qū)的3個氨基酸殘基(Thr178，Ser203和Ser207)是ERK1/2磷酸化的位點，ERK介導(dǎo)這些位點的磷酸化抑制了Smad3的轉(zhuǎn)錄活性，但對Smad3進(jìn)入細(xì)胞核卻并沒有影響。GSK3－β結(jié)構(gòu)與MAPKs相似，能選擇性地磷酸化Smad3連接區(qū)的Ser203。GSK3－β對Smad3連接區(qū)的磷酸化似乎并不影響Smad3的定位或活性，GSK3－β在TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的作用還有待證實。MAPKs(尤其是ERK1/2)可磷酸化Smad1/5的連接區(qū)，幾乎完全阻斷Smad1/5的核轉(zhuǎn)位。Smad1/5連接區(qū)的多個絲氨酸/蘇氨酸殘基被ERK和GSK3－β磷酸化，形成Smad1/5特異性E3泛素連接酶Smurf1的錨定位點。Smurf1與Smad1/5連接不僅誘導(dǎo)Smad1/5的泛素化降解，還封閉了它們與核孔復(fù)合體的相互作用，因此阻止Smad1/5的核轉(zhuǎn)錄［10］。MAPKs對Smad2/3和Smad1/5作用的差異可能緣于它們的連接區(qū)氨基酸序列不同所致。

2．TGF－β信號通路與PI3K/Akt信號通路的交匯對話:PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可抑制TGF－β介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯，有趣的是，Smad3而非Smad2才是PI3K/Akt抑制的主要對象。PI3K/Akt對Smad3的抑制反應(yīng)主要通過3種機(jī)制:①PI3K/Akt經(jīng)TGF－β受體調(diào)節(jié)Smad3的活化;②PI3K活化后通過錨定在質(zhì)膜上的Akt“扣留”Smad3，從而阻斷Smad3的核轉(zhuǎn)位;③PI3K/Akt通過下調(diào)Smad3發(fā)揮功能所必須的核因子發(fā)揮對Smad3的抑制功能。值得注意的是，PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程亦受到TGF－β的調(diào)節(jié)。例如，TGF－β活化時使Akt活性增加，從而使TGF－β信號通路與PI3K/Akt信號途徑之間的交匯對話更具有雙向性。

七、展望

業(yè)已明確，TGF－β是調(diào)節(jié)各種細(xì)胞生理過程的重要細(xì)胞因子，參與了諸如細(xì)胞增殖、分化、凋亡、黏附和遷移等多方面功能的調(diào)節(jié)。TGF－β信號通路在不同水平受到精密的調(diào)控，其調(diào)節(jié)功能障礙與人類多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。Smad蛋白作為TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中關(guān)鍵的信號分子，對維持細(xì)胞的正常功能發(fā)揮重要作用。除了Smad蛋白，TGF－β信號途徑還以非Smad蛋白的方式參與細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。另外，TGF－β信號通路還與其他的信號途徑之間存在交匯對話，使TGF－β信號通路更具有復(fù)雜性、多樣性和可調(diào)控性。由于TGF－β具有廣泛的生理作用與病理效應(yīng)，因此深入了解其確切信號轉(zhuǎn)導(dǎo)環(huán)節(jié)、Smad蛋白功能以及與其他信號通路間的相互作用，進(jìn)而精確控制TGF－β的功能，這對于實現(xiàn)在分子水平干預(yù)人類多種疾病的目的具有重要意義。

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(收稿:2012－02－22)

國家自然科學(xué)基金資助項目(30971192，81130035，81071545);國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃基金項目資助(2012CB518102)

100048北京，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍燒傷研究所(秦慶華、姚詠明);510515廣州，南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(秦慶華)

姚詠明，教授，博士生導(dǎo)師，電子信箱:c_ff@sina．com