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泊洛沙姆407的研究進(jìn)展

2012-12-09 16:34高麗新
亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 2012年1期
關(guān)鍵詞:眼用制劑凝膠

高麗新,孫 萍

(1.江西中醫(yī)學(xué)院,江西 南昌 330006;2.江中藥業(yè)股份有限公司,江西 南昌 330096)

泊洛沙姆為聚氧乙烯和聚氧丙烯構(gòu)成的一系列ABA型嵌段共聚物,包括30種以上不同的非離子表面活性劑。在藥劑學(xué)領(lǐng)域中,泊洛沙姆407是研究最多,應(yīng)用最廣的一種聚合物[1-2]。它具有表面活性的性質(zhì),而且濃度為20%~40%的泊洛沙姆407水溶液具有受熱反向凝膠的性質(zhì)[3],因此是近年來研究最深入的溫度敏感原位凝膠聚合物之一。

1 理化性質(zhì)

泊洛沙姆407是非離子型表面活性劑,為白色球狀顆粒,無味,可自由流動(dòng),易溶于水、乙醇、酸、堿,對(duì)金屬離子穩(wěn)定。泊洛沙姆407具有特殊的反向熱膠凝作用,即低溫時(shí)(4°C~5°C)為液體,體溫下成為凝膠,一些小分子物質(zhì)能夠改變泊洛沙姆407溶液的相變溫度和凝膠強(qiáng)度[4]。胡潔等[5]對(duì)泊洛沙姆407水溶液的流變學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了研究,通過剪切速率觸變性實(shí)驗(yàn)、溫度敏感性實(shí)驗(yàn)和多次升溫后表觀黏度復(fù)原性實(shí)驗(yàn)得到了泊洛沙姆407各項(xiàng)流變學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明,隨著泊洛沙姆407水溶液濃度的提高,其由牛頓流體轉(zhuǎn)變?yōu)榧偎苄粤黧w,觸變性和膠凝溫度均逐漸降低(15.25%泊洛沙姆407可在體溫下形成凝膠)。這些研究為泊洛沙姆407作為凝膠劑基質(zhì)的應(yīng)用提供了可參考的流變學(xué)數(shù)據(jù)。

2 安全性

泊洛沙姆407作為一種無毒、無刺激性的藥用輔料已收載于美國(guó)藥典。對(duì)于P407的安全性,通過研究發(fā)現(xiàn),P407的用量在400mg·kg-1以下時(shí),不會(huì)發(fā)生毒副反應(yīng)。李泊等[6]將泊洛沙姆407凝膠給昆明小鼠腹腔注射,通過觀察小鼠死亡率及血丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、尿素氮、總膽固醇及甘油三酯含量變化來了解泊洛沙姆407的急性毒性,結(jié)果顯示中、小劑量泊洛沙姆407對(duì)肝腎功能無影響,大劑量腹腔注射后小鼠有50%的死亡率,表明泊洛沙姆407是一個(gè)毒性較低的藥用輔料。Blonder等[7]對(duì)具有臨床療效的低劑量泊洛沙姆407能否引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物高脂血癥進(jìn)行了研究,結(jié)果表明高劑量泊洛沙姆407可以使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生劑量依賴性高脂血癥,中、低劑量則不會(huì)發(fā)生血脂升高的現(xiàn)象,表明泊洛沙姆407可用在控釋給藥系統(tǒng)中。

馮紅云等[8]觀察了泊洛沙姆407在豚鼠體內(nèi)的生物降解與排出過程,以及對(duì)聽泡結(jié)構(gòu)及功能的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)泊洛沙姆407對(duì)聽泡組織無明顯致炎作用,對(duì)ABR閾值有暫時(shí)性影響,但未見耳蝸及前庭終器功能和結(jié)構(gòu)有不可逆性損傷。在此基礎(chǔ)上他們還觀察了圓窗局部灌注泊洛沙姆407對(duì)耳蝸功能和結(jié)構(gòu)的影響[9],結(jié)果表明泊洛沙姆407圓窗灌注對(duì)ABR閾值有暫時(shí)性影響,但未對(duì)耳蝸功能和結(jié)構(gòu)起到持久性不可逆損傷,符合中、內(nèi)耳疾病的緩釋給藥治療的條件。

3 在藥劑學(xué)中的應(yīng)用

泊洛沙姆407水溶性好,可以制備體溫敏感原位凝膠。目前,泊洛沙姆407作為一種理想的藥物輔料,在制劑中已被廣泛應(yīng)用。

3.1 在眼用制劑中的應(yīng)用

張建強(qiáng)等[10]以泊洛沙姆407為溫敏型材料制備乳酸環(huán)丙沙星眼用即型凝膠,并對(duì)該制劑的眼刺激性進(jìn)行了評(píng)價(jià),確定18%的泊洛沙姆407作為該眼用凝膠的基質(zhì),且對(duì)兔眼無刺激,表明該制劑制備方法簡(jiǎn)單,劑量易于控制,展現(xiàn)出良好的眼部應(yīng)用前景。高斐等[11]通過研究以泊洛沙姆407為溫敏材料,制成的左氧氟沙星眼用凝膠的體外釋放試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)該制劑制備方法簡(jiǎn)單,用藥劑量易于控制,表明泊洛沙姆407可用于眼用制劑中。包晗等[12]以泊洛沙姆407為基質(zhì),制備成雙氯芬酸鈉眼用在體凝膠,并對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行了初步評(píng)價(jià),結(jié)果顯示該眼用在體凝膠制劑,制備工藝簡(jiǎn)單,穩(wěn)定可靠,質(zhì)量可控。

3.2 在鼻腔制劑中的應(yīng)用

近年研究發(fā)現(xiàn),許多藥物經(jīng)鼻腔給藥的生物利用度高于口服給藥,而且隨著一些無毒、無刺激性的生物粘附劑(如卡潑姆等)的不斷發(fā)現(xiàn),使鼻腔給藥制劑的研究更具前景。何茹[13]以泊洛沙姆407為材料,成功制備了適合鼻腔給藥的蒼耳子散溫敏鼻用凝膠劑,為中藥鼻腔給藥制劑的研究提供了借鑒。

3.3 在注射劑中的應(yīng)用

泊洛沙姆407作為一種新型緩控釋載體用于注射劑中,可以使藥物在給藥部位持久釋放,達(dá)到延長(zhǎng)藥效的作用。Veyries等[14]以25%的泊洛沙姆407制備了萬古霉素凝膠注射劑,并對(duì)其藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究,結(jié)果表明凝膠制劑與溶液劑相比,療效明顯延長(zhǎng),且耐受性良好。Mansoor等[15]也用泊洛沙姆407制成了用于治療腫瘤的紫杉醇原位凝膠注射液,結(jié)果表明給藥后不僅腫瘤的生長(zhǎng)速率降低,而且動(dòng)物死亡率也大大減少。劉嘉琳等[16]將泊洛沙姆407與卡介苗聯(lián)合制成藥物緩釋劑型,與普通的卡介苗注射液相比,胸腺細(xì)胞凋亡率低,增殖指數(shù)高,且作用更持久,為泊洛沙姆407與卡介苗的聯(lián)合使用提供了依據(jù)。

3.4 在直腸給藥制劑中的應(yīng)用

Fawaz等[17]分別用羥丙甲基纖維素和泊洛沙姆407制備了奎寧直腸凝膠,并對(duì)兩種凝膠的體內(nèi)外研究情況進(jìn)行了比較,結(jié)果顯示兩種凝膠對(duì)直腸黏膜沒有產(chǎn)生任何損傷,且兩種凝膠的平均消除半衰期之間不存在顯著性差異,都明顯長(zhǎng)于直腸溶液的半衰期。

3.5 在抗腫瘤制劑中的應(yīng)用

李柏等[18]將泊洛沙姆407作為斑蝥素瘤內(nèi)注射的載體,應(yīng)用超聲技術(shù)觀察泊洛沙姆407肝內(nèi)注射的動(dòng)態(tài)變化。研究結(jié)果表明,泊洛沙姆407溶液注射后,可以在注射部位停留數(shù)小時(shí)以上,消除了普通水溶液不能停留的缺點(diǎn),可以更好地發(fā)揮藥效。并得出作肝內(nèi)注射時(shí),泊洛沙姆407水溶液的體積分?jǐn)?shù)以25%為宜。在此基礎(chǔ)上,凌昌全等[19]還對(duì)去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋劑進(jìn)行了臨床療效觀察,在治療過程中僅有部分患者出現(xiàn)發(fā)熱及血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度增高的現(xiàn)象,其療效與肝動(dòng)脈化療栓塞治療并無差別,且在緩解臨床癥狀、提高生存質(zhì)量方面更具優(yōu)越性,表明泊洛沙姆407作為抗癌藥物的載體在腫瘤的臨床治療領(lǐng)域內(nèi)具有良好的應(yīng)用前景。

此外,泊洛沙姆407還可以作為疫苗的載體[20]、液體栓劑的基質(zhì)[21]以及增加口腔黏附給藥的生物黏附性[22]。

4 展望

由于泊洛沙姆407具有表面活性和反向熱凝膠的性質(zhì),特別是能夠增加一些難溶性藥物的溶解度,所以在藥物制劑中得到了廣泛應(yīng)用。但泊洛沙姆407也有一些不足,如釋放較快、濃度變大時(shí)可對(duì)角膜造成損傷、生物黏附性一般等。為克服這些不足,一些研究者將泊洛沙姆407與其他制劑技術(shù)聯(lián)合使用來彌補(bǔ)單一技術(shù)的缺陷[23],而在泊洛沙姆407的安全性方面仍需進(jìn)行進(jìn)一步的研究,從而使泊洛沙姆407使用更安全,應(yīng)用更廣泛。

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