陳璿瑛，王琳，魏筱華，彭小東

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.藥劑科;2.腫瘤內(nèi)科，330006)

腫瘤患者尤其是經(jīng)過(guò)多療程化學(xué)治療的患者，肝腎功能都受到損害，臨床藥師要密切關(guān)注藥物之間的相互作用和藥物不良反應(yīng)，并加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。筆者就1例順鉑聯(lián)合亞胺培南致中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)患者的資料進(jìn)行分析討論。

1 病例介紹

患者，男，58歲，體質(zhì)量51 kg，身高163 cm，農(nóng)民。入院前8 d無(wú)明顯誘因解黑便，質(zhì)軟，每日3或4次，量中等，偶有牙齦出血，小便呈醬油色，無(wú)腹痛、腹脹，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)發(fā)熱、暈厥，無(wú)四肢淤斑等，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查提示血小板降低，經(jīng)止血、輸血及輸血小板等治療后稍好轉(zhuǎn)。入院前2 d下午出現(xiàn)頭痛、頭暈，伴惡心、左側(cè)肢體乏力，無(wú)嘔吐、昏迷、抽搐等，門診CT提示右額顳硬膜下血腫，入我院腦外科診治。入院后3 d骨髓細(xì)胞學(xué)分析示癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移骨髓象，遂轉(zhuǎn)入腫瘤科治療。入院診斷:①骨髓轉(zhuǎn)移瘤;②右側(cè)額顳頂硬膜下血腫;③上消化道出血。患者起病以來(lái)精神、食欲差，睡眠差。黑便，醬油色尿，體質(zhì)量下降明顯。既往體質(zhì)一般。有胃潰瘍史20余年、腎結(jié)石病史5年。無(wú)不良嗜好。無(wú)藥物致變態(tài)反應(yīng)史。體檢:血壓138/96 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏98次·min－1;呼吸20次·min－1，體溫36.7℃，體能狀況評(píng)分70分，抬入病房?；颊呱裰厩宄?，精神差，貧血貌，自主體位，體檢配合，全身皮膚鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性音，心率94次·min－1，心律齊，未聞及明顯病理性雜音。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢未見(jiàn)明顯水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查左側(cè)肢體肌力0級(jí)，肌張力減低，右側(cè)肢體肌力及肌張力正常。

2 實(shí)驗(yàn)室檢查與輔助檢查

血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.1×109·L－1，嗜中性粒細(xì)胞10.8×109·L－1，嗜中性粒細(xì)胞比例62.1%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.89×1012·L－1，血小板計(jì)數(shù)20×109·L－1，血紅蛋白63 g·L－1。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶41 U·L－1，總膽紅素44.81 μmol·L－1，堿性磷酸酶218 U·L－1，內(nèi)生肌酐清除率83 μmol·L－1，尿素氮10.6 mmol·L－1。腫瘤標(biāo)記物癌胚抗原29.0 ng·mL－1，細(xì)胞角蛋白19片段21-1:228.5 ng·mL－1，神經(jīng)特異性烯醇化酶:163.3 ng·mL－1。頭顱CT提示右額顳硬膜下血腫。骨髓細(xì)胞學(xué)提示癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移骨髓象;CT示右肺下葉背段點(diǎn)狀致密影，考慮為感染。

3 藥物治療方案

該患者骨髓轉(zhuǎn)移癌并發(fā)顱腦、上消化道出血和肺部感染，預(yù)后很差。藥物治療的主要目標(biāo)與原則是以姑息治療為主，小劑量化學(xué)治療控制腫瘤進(jìn)展為輔，具體為:①止血，糾正貧血;②降顱壓;③控制肺部感染;④抗腫瘤治療。主要治療藥物為卡絡(luò)磺鈉+血凝酶，甘露醇+地塞米松，奧美拉唑，亞胺培南/西司他丁鈉及小劑量順鉑等，并輸同型洗滌紅細(xì)胞及血小板等對(duì)癥支持治療。

該病例在抗腫瘤藥物治療選擇上基本合理。根據(jù)腫瘤標(biāo)記物結(jié)果，初步懷疑腫瘤來(lái)源為肺部，根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南，肺癌的一線治療方案為含鉑的兩藥聯(lián)合方案;因順鉑的血液毒性較其他鉑類低，對(duì)血小板和白細(xì)胞的影響最小。該患者血小板和紅細(xì)胞嚴(yán)重減少，既往有腎結(jié)石史，且一般情況欠佳，雖然治療前肝腎功能尚可，因順鉑的腎毒性較大，最終選擇順鉑單藥抗腫瘤治療。

該患者選用亞胺培南/西司他丁鈉抗感染的依據(jù)為:追問(wèn)病史曾因咳嗽、咯痰在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行抗感染治療7 d，效果不佳。同步化療。鑒于該患者一般情況不佳，體質(zhì)量偏輕，亞胺培南/西司他丁鈉用量為1.5 mg·d－1。

該患者經(jīng)抗腫瘤和抗感染治療3 d后出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)，認(rèn)人不清。請(qǐng)相關(guān)?？茣?huì)診，排除腦出血、腦疝和肝性腦病等，臨床藥師懷疑為順鉑導(dǎo)致內(nèi)生肌酐清除率下降，進(jìn)而引起亞胺培南/西司他丁鈉體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致精神異常。隧建議停用順鉑，并補(bǔ)液、水化、利尿，以防加重腎損害，同時(shí)根據(jù)患者的肌酐清除率調(diào)整亞胺培南/西司他丁鈉用量為0.5 g·d－1靜脈滴注，q12h。3 d后，患者精神癥狀改善，血常規(guī)正常，感染基本被控制。

4 討論

本例患者在使用順鉑抗腫瘤和亞胺培南/西司他丁鈉行抗感染治療3 d后出現(xiàn)精神癥狀，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，藥師分析如下。

該患者骨髓轉(zhuǎn)移癌并發(fā)顱腦和上消化道出血，選用小劑量順鉑行抗腫瘤治療對(duì)于控制腫瘤進(jìn)展、改善患者癥狀有積極作用。但患者一般情況較差，既往有腎結(jié)石史，雖然化療前肝腎功能尚可，順鉑的腎毒性仍不容忽視。出現(xiàn)腎功能損害時(shí)，要積極水化、利尿，保持日尿量在2 000～3 000 mL[1]。

化學(xué)治療時(shí)給予亞胺培南/西司他丁鈉抗感染治療，應(yīng)考慮到順鉑引起的腎損害，進(jìn)而導(dǎo)致亞胺培南/西司他丁鈉代謝異常。由于亞胺培南/西司他丁鈉主要在腎臟代謝，24 h尿中排出量為70%，因此，為了更安全地應(yīng)用亞胺培南/西司他丁鈉，減少藥品不良反應(yīng)，應(yīng)注意以下幾點(diǎn):①嚴(yán)格按體質(zhì)量計(jì)算日劑量，盡可能個(gè)體化用藥，嚴(yán)防過(guò)量;②嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能，對(duì)腎功能不全患者用藥劑量相應(yīng)減少并適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間;亞胺培南/西司他丁鈉說(shuō)明書中要求:內(nèi)生肌酐清除率≤70 mL·min－1·(1.73 m2)－1和(或)體質(zhì)量＜70 kg的患者必須減少劑量。對(duì)于體質(zhì)量很輕和(或)中度至嚴(yán)重腎功能不全的患者，減小本品劑量尤為重要;③對(duì)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癲發(fā)作史的患者，慎用或小劑量應(yīng)用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者避免應(yīng)用;④對(duì)老年人和全身情況差者，應(yīng)減少用量并適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，但首次負(fù)荷劑量不應(yīng)減少過(guò)多[2-3]。

該患者使用順鉑后出現(xiàn)中重度腎功能損害，聯(lián)合用藥前肌酐清除率正常，用藥期間肌酐清除率波動(dòng)于41～49 mL·min－1，使亞胺培南/西司他丁在體內(nèi)蓄積，本例患者的精神癥狀亦無(wú)法排除是亞胺培南/西司他丁鈉所致精神異常。已有報(bào)道亞胺培南/西司他丁鈉與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物一樣，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如肌陣攣、精神障礙，包括幻覺(jué)、錯(cuò)亂狀態(tài)或癲發(fā)作、感覺(jué)異常和腦病等[4]。亞胺培南/西司他丁鈉引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的確切機(jī)制尚未明了。目前認(rèn)為可能為碳青霉素的分子結(jié)構(gòu)中的有關(guān)基團(tuán)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸相結(jié)合，阻斷了中樞抑制性遞質(zhì)的作用有關(guān)[5]。因此，從安全性角度分析，應(yīng)適當(dāng)減少單次給藥劑量，并延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，宜采用0.5 g靜脈滴注，q12 h的給藥方法等。同時(shí)要密切監(jiān)測(cè)肝、腎功能，及時(shí)調(diào)整藥物劑量[6]。

總之，腫瘤科臨床藥師要密切關(guān)注藥物不良反應(yīng)和藥物相互作用，把癌癥及其并發(fā)癥造成的痛苦降到最低，要以緩解腫瘤并發(fā)的各種癥狀，改善患者的生活質(zhì)量作為目標(biāo)。

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